1629年至1631年，意大利爆发了一系列的鼠疫，通常称为米兰大瘟疫。包括伦巴和威尼斯，此次瘟疫造成大约28万人死亡。米兰大瘟疫是黑死病开始后的所有流行性瘟疫中的最后一次大瘟疫。

1629年，德国和法国士兵将传染病带到意大利曼图亚。在三十年战争中，威尼斯军队感染了疾病，当他们撤退到意大利中北部时，将疾病传染给了当地人。当时米兰总人口为13万，在这次瘟疫中染病而死的人数张健初6万人。

1629年暴发的“米兰大瘟疫”使米兰成了名副其实的“恐怖之城”。据当时统计，瘟疫夺去了28万人的生命。细究根源，这场灾难都是战争惹的祸。德法军队把瘟疫带到了意大利城市曼托瓦，威尼斯部队也染上了疾病，他们把瘟疫传播到了意大利中部和北部地区。1629年10月，瘟疫波及米兰Lady——这个伦巴第大区地区的商业中心。米兰市迅速启动了有效的疾病防治措施，包括隔离检疫、限制德意志士兵和商品进入，然而，1630年3月的一次狂欢节使一切努力化为乌有。瘟疫开始在米兰大规模流行，1631年春季和夏季又开始了第二波冲击，米兰13万人口中有6万人死亡。一次放纵竟然毁灭了一座城市。

位于伦巴第大区东部地区的威尼斯共和国瘟疫流行情况也很严重，威尼斯当时人口为14万人，却有4.6万人受到感染，西方历史学家认为，这场瘟疫造成了威尼斯的衰落，这不仅表现在商业方面，最终也使威尼斯在政治上开始走下坡路。教皇国统治的博洛尼亚失去了1.5万臣民，附近的摩德纳和帕尔马同样深受瘟疫困扰，瘟疫还通过蒂罗尔进入了奥地利西部。“米兰大瘟疫”暴发时，罗马教皇乌尔班八世并没有采取有效措施帮助受难的人民，罗马教廷的威望在这次瘟疫中深受打击。意大利人开始寻求祖国统一之路，以便未来用全国之力来应付这样的大灾难。