幼时读私塾,稍大,随父行医。1923年春,经毛泽东介绍到安源路矿工人消费合作社当店员。1925年1月,返回
韶山市,向贫苦农民介绍、宣传安源矿工的生活和斗争情况。2月,协助毛泽东创办农民夜校,组建秘密农民协会,发动农民开展平、阻禁谷米出境和夺取乡村教育权等斗争。6月,加入中国共产党。12月,当选为中共韶山党总支委员会宣传员。1926年春,参与
湘潭县农民协会筹备工作。8月,当选为县农民协会庶务部长。1927年,“
马日事变”后,参加农军攻打
长沙市的战斗。后奉命撤回
湘潭市,负责湘潭与韶山党组织的联络工作。不久,赴韶山参加一个会议时,因坏人告密而被捕。
1925年1月,返回
韶山市,向贫苦农民介绍、宣传安源矿工的生活和斗争情况。2月,其父去世,乃回家奔丧,正逢毛泽东回韶山开展农民运动,即留下,成为毛泽东的得力助手之一。6月,在毛泽东家小阁楼上与
钟志申、
李耿侯、
庞叔侃一同加入中国共产党,任中共韶山总支委员,积极开展农民运动。他卖掉耕牛,筹集派员去广州农民运动讲习所学习的路费。12月,当选为中共韶山党总支委员会宣传员。
1926年春,参与
湘潭县农民协会筹备工作。8月,在湘潭县第一次农民代表大会上,当选为县农民协会庶务部长。
1927年,“
马日事变”后,参加农军攻打
长沙市的战斗。后奉命撤回
湘潭市,负责湘潭与
韶山市党组织的联络工作。不久,赴韶山参加一个会议时,因坏人告密而被捕,受尽酷刑,始终坚贞不屈。
1926年夏天,毛新梅从湘潭回到韶山,向
毛福轩等传达毛泽东的指示:北伐战争要和工农运动结合,在北伐军经过的省份要充分发动农民运动,以全力支持即将开始的北伐战争。韶山的中共组织和农民协会,乃在韶山大规模推动已由毛泽东点燃火种的农运。当年,毛新梅在
湘潭县第一次农民代表大会上被推选为县农协庶务部长。受毛新梅的影响,他的哥哥毛旭梅、弟弟毛仙梅、妻子
沈素华、儿子
毛特夫、侄子毛照秋都参加了农民运动。
1927年“四一二”反革命政变发生后,他在
韶山市组织农民武装反击,他说:“同志们,现在不单是
长沙市,在全中国,我们的同志,我们的亲人,都在屠刀下流血……血债要用血来还,我们从现在开始行动,准备攻打长沙!”攻打长沙的计划受挫后,他于6月下旬潜回韶山,重新组织当地党员、群众。16日晚,被小劣绅毛吉成告密,在家中被捕,被吊在
毛氏宗祠廊柱上轮番拷打,坚决不屈服。17日下午被押往
湘乡市时,众乡亲络绎前来送行,其妻沈素华洒泪给他喂饭,五个孩子(最小的两岁半)围着哭泣,他仍从容自若,大声说:“乡亲们,革命一定会成功!”他又叮嘱妻子把孩子带好,将来继承父志。26日,毛新梅在湘乡砚池坪遇害,时年41岁。其妻和乡亲闻耗前往,见烈士身上伤痕累累,血迹斑斑,头颅被割下挂在电线杆上。人们趁黑将遗体运回
韶山市,用针线缝好安葬。
1925年6月,毛泽东同志偕夫人杨开慧在韶山创建了中国农村最早的党支部之一——中共韶山特别支部,亲手点燃了革命的火种。在历次革命斗争中,韶山支部经历了血与火的洗礼,孕育了毛新梅、
毛福轩等韶山五杰,铸就了“为有牺牲多壮志,敢教日月换新天”的韶山精神。