多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，由骨髓中克隆性浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)导致相关器官或组织损伤的浆细胞恶性增殖性疾病。曾称浆细胞骨髓瘤(plasma 细胞 myeloma,PCM)。其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的分泌，导致相关器官或组织损伤。病因尚未明确。遗传、环境因素、物理化学因素、病毒感染、慢性炎症及抗原刺激均可能与MM发病有关。

MM的发病率因国家、人种不同而有较大差别。随着中国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达到2/10万左右，低于西方国家(约5/10万)。该病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。

临床分型可分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型、不分泌型；此外，还有特殊类型，包括冒烟型、浆细胞白血病、骨硬化性骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤。

常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。治疗的重点包括细胞毒药物降低肿瘤负荷以及针对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境及两者间交互作用的靶向治疗，治疗方式有化疗、造血干细胞移植、使用可逆性蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗、放疗、支持治疗、骨病治疗等。

多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期差异很大。根据统计数据，多发性骨髓瘤的中位生存期约为3到4年，但也有一些病人可以存活超过10年。

多发性骨髓瘤(骨髓瘤，MM)于1873年由Rus-tiky正式命名，是一种单克隆的浆细胞异常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤，又称骨髓瘤，浆细胞瘤或Kaheler病。

根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。每一种又根据轻链类型分为k型和λ型。

约占MM 的半数以上，并分为IgG1~IgG4亚类。该型易发生感染，但肝淀粉样变性和高血钙少见。IgG3亚类易导致高黏滞血症。

约占MM的25%，并分为lgA1与IgA2亚类。该型高血钙、高黏滞血症和淀粉样变性概率增高，易造成肾功能损害，预后差。

占2%,轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变性常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。

中国少见，易发生高黏滞血症或雷诺现象。

罕见类型，约占浆细胞病的0.01%,由约翰松(Johansson)等于1967年首次报道。治疗上该型与其他类型MM的化疗方案基本相同。多数对治疗反应较差，预后不良。

占10%~20%,λ轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高血钙及肝淀粉样变性发生率高，预后差。

常见IgM合并IgG型或IgA型，前者多于后者。两者常含同一种轻链，偶尔为两种轻链。

约占1%,血清及尿液不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。

病因尚未明确。遗传、电离辐射、物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞增殖和耐药的发生。

MM 是疾病进程中重要染色体数目异常或结构畸变所致。通过荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)方法检测，几乎100%的MM患者都有染色体异常。白介素-6(interleukin-6,IL-6)可促进正常B细胞向浆细胞分化，在MM的发生和发展中起重要作用。MM患者体内IL-6显著升高，且IL-6水平上升直接与肿瘤的负荷量、溶骨损害、急性期蛋白上升及其他肿瘤伴随症状如贫血、血小板减少等有关。在MM中，IL-6的过度分泌存在二相性，即骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞均可过度表达IL-6，分别以自分泌和旁分泌的模式促进骨髓瘤细胞增殖。

根据世界卫生组织(WHO)2000年发布的资料，1993~1995年年龄标准化后的MM年发病率，按地理分布最高的是北美，其次是西欧和北欧及南太平洋地区，亚洲国家最低。按人种分析，发病率最高是北美黑种人，其次是北美白种人，欧洲和其他地区的白种人略低，亚洲人种最低。MM在欧美国家发病高峰年龄为65~75岁，中位发病年龄为68岁，发病率随年龄增长而增高，男性多于女性。

随着中国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达到2/10万左右，低于西方国家(约5/10万)。此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。

MM是恶性浆细胞疾病，由恶性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）引起。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现，包括骨痛及骨折、肾功能损害、贫血、高血钙和容易罹患感染。其他少见症状有凝血功能异常、神经损害及高黏滞血症。

8.淀粉样变性 ：少数病人可发生淀粉样变性，常见舌体、腮腺肿胀，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓植物样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。心肌淀粉样变性严重时可猝死。

9.神经系统损害： 肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。脊髓压迫是较为严重的神经受损表现。MM的神经损害的病因包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高血钙、高黏滞综合征、淀粉样变性、单克隆轻链和(或)其片段的沉积等。

10.髓外浸润 ：以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，因骨髓瘤细胞的局部浸润和肝淀粉样变性所致。肝脾大一般为轻度。淋巴结肿大者较为少见。其他组织，如甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道和中枢神经系统也可受累。瘤细胞也可以侵犯口腔及呼吸道等软组织。MM病人可以在诊断时即合并髓外浆细胞瘤，也可以在MM的治疗过程中，随着疾病的进展而出现。

有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)诊断标准：需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项。

1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检证明有浆细胞瘤

2.血清和(或)尿出现单克隆M蛋白

3.骨髓瘤引起的相关表现

(1)靶器官损害表现(CRAB)

[C]校正血清钙\u003e2.75mmol/L

[R]肾功能损害(肌酸酐清除率\u003c40ml/min或肌酐\u003e177μmol/L)

[A]贫血(血色素低于正常下限20g/L.或\u003c100g/L)

[B]溶骨性成坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET/CT)显示1处或多处溶骨性病变

(2)无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)

[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%

[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100

[M]MRI检查出现\u003e1处5mm以上局灶性骨质破坏

注：“校正血清钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025x血清白蛋白浓度(g/L)+1.0(mmal/L)

无症状性骨髓瘤诊断标准 需满足第3条，加上第1条和(或)第2条。

1.血清单克隆M蛋白≥30g/L或24h尿轻链≥0.5g。

2.骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%。

3.无相关器官及组织的损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现，及肝淀粉样变性)。

初诊时，75%的MM患者呈正细胞正色素性贫血；白细胞和中性粒细胞计数多正常；约5%的患者血小板减少。血涂片中偶见幼红及幼粒细胞。由大量单克隆免疫球蛋白包被的红细胞容易发生聚集，从而在血涂片呈现典型的缗钱状改变。尽管血涂片中很少检出浆细胞，应用流式细胞术可以发现约10%的MM患者外周血中含有超过0.1×10°/L的浆细胞。红细胞沉降率明显增快，多在50~100mm/1h。

1.血钙、磷、碱性磷酸酶测定：由于骨质破坏，导致高血钙。晚期肾功能不全时，血磷水平可能升高。多发性骨髓瘤主要表现为溶骨性改变，血清碱性磷酸酶水平通常正常或轻度增高。

2.血清β₂-微球蛋白：与全身骨髓瘤细胞总数密切相关。在肾功能不全时，β₂-微球蛋白的升高更加显著。

3.血清总蛋白、白蛋白：约95%的患者血清总蛋白超过正常范围，主要是由于球蛋白增多，与预后密切相关。

4.C反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）：CRP可以反映疾病的严重程度。LDH与肿瘤细胞活动有关，可以反映肿瘤负荷。

5.肌酸酐（Cr）和尿素氮（BUN）：在伴有肾功能减退的情况下，肌酐和尿素氮的水平可能升高。

常为增生性骨髓象，浆细胞一般\u003e10%。若浆细胞比例\u003c10%,细胞畸形对诊断尤为重要。

应用高分辨率的琼脂糖凝胶电泳检测M蛋白，若检测出M蛋白，必须用免疫固定电泳证实M蛋白的存在并鉴定其类型。

尿常规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。24小时尿轻链、尿免疫固定电泳的检测。约半数病人尿中出现本周蛋白(Bence Jones protein)。本周蛋白即从病人的肾脏排出的轻链，或为k链，或为λ链，分子量小，可在尿中大量排出。尿电泳需要收集患者24小时尿液。单独应用血清蛋白电泳、血清蛋白电泳结合免疫固定电泳、联用血清和尿液的蛋白电泳及免疫固定电泳检出M蛋白的概率分别为80%、93%和97%。

X线表现有骨质疏松症、骨质破坏、骨质硬化和软组织肿块。骨病变X线表现：①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；②病理性骨折；③骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止静脉肾盂造影。有骨痛但X线上未见异常的病人，可做CT、MRI或PET/CT检查。

荧光原位杂交（FISH）是一种常用的技术，可以检测到90%以上的多发性骨髓瘤（MM）患者存在细胞遗传学异常。目前已明确一些与预后相关的染色体改变，例如del(13)、亚二倍体、t(4;14)、del(17p)、t(14;16)、t(14;20)等，这些改变提示预后不良。

表现为骨局灶性或多发性溶骨性骨质破坏，也可为弥散性病变，CT示边缘清楚的小圆形低密度区，无明显骨膜反应，边缘很少硬化，有时伴大块溶骨性破坏，有时又可表现为骨小梁成分减少并夹杂低密度缺损，常见软组织肿块。

MM诊断标准，可以归纳为三个方面:

一是骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，而且必须有骨髓瘤细胞(原浆、幼浆细胞)出现；

二是血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高；

三是骨质改变，即弥漫性骨质疏松症和多发性溶骨性病变；

符合上述三方面的病变或符合第一项加第二项或第一项加第三项病变均可诊断为MM。

国际分期体系（ISS）是一种常用的多发性骨髓瘤分期系统，它根据血清β2微球蛋白和血清白蛋白水平来评估患者的预后。

修订的国际分期体系（R-ISS）在ISS基础上进行了改进，根据ISS分期的基础上加入了其他因素，包括染色体异常和血液学参数。

注：*细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)

可由慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38*、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。

血清和(或)尿液中出现M蛋白，骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到MM诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。

血清和(或)尿液中出现单克隆IgM,骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润。FISH常无t(11;14)等IgH易位，分子生物学检测常常有MYD88 L265P突变。

又称原发性系统性轻链型淀粉样变性，是单克隆轻链变性、沉积造成的组织和器官的损伤。活检组织刚果红染色阳性。

如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。

1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗(含干细胞移植)及维持治疗。无症状骨髓瘤暂不推荐治疗。

2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物，避免使用烷化剂以及亚硝类药物。

有症状骨髓瘤的治疗：

1.诱导治疗 病人的年龄(原则上≤65岁)、体能及共存疾病状况决定其HSCT条件的适合性。移植候选病人诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集。初始治疗可选下述方案：

●硼替佐米/地塞米松(VD)

●来那度胺/地塞米松(RD)

●来那度胺/硼替佐米/地塞米松(VRD)

●硼替佐米/多柔比星/地塞米松(PAD)

●硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)

●硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)

●沙利度胺/多柔比星/地塞米松(TAD)

●沙利度胺/地塞米松(TD)

●沙利度胺/环磷胺/地塞米松(TCD)

●长春新碱/多柔比星/地塞米松(VAD)

不适合移植病人的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：

●米尔法兰/泼尼松/硼替佐米(VMP)

●美法仑/泼尼松/沙利度胺(MPT)

●美法仑/泼尼松/来那度胺(MPR)

●来那度胺/低剂量地塞米松(Rd)

●美法仑/泼尼松(MP)

2.自体造血干细胞移植(auto-HSCT) 肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。

3.巩固治疗 为进一步提高疗效及反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或auto-HSCT后获最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。

4.维持治疗 可选用硼替佐米、来那度胺、沙利度胺单药或联合糖皮质激素。

5.异基因造血干细胞移植 年轻、高危、复发难治病人可考虑allo-HSCT。

(1) 骨病的治疗：口服或静脉使用二膦酸盐，如氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。二膦酸盐适用于所有有症状的多发性骨髓瘤患者。对于有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳的患者，可能需要进行外科手术治疗。低剂量放疗（10～30Gy）可作为姑息治疗，用于无法控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫。

(2) 高血钙：应进行水化、碱化和利尿治疗。如果患者尿量正常，则每天补液2000～3000ml，保持尿量大于1500ml/日。可以使用二膦酸盐、糖皮质激素和/或降钙素来降低高钙血症。

(3) 肾功能不全：应进行水化和利尿治疗，以避免肾功能不全。还应减少尿酸形成并促进尿酸排泄。对于存在肾衰竭的患者，应积极考虑透析治疗。避免使用非甾体抗炎药和静脉造影剂。长期使用二膦酸盐时，需要监测肾功能。

(4) 贫血：可以考虑使用促红细胞生成素（EPO）进行治疗。

(5) 感染：如果反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白。如果使用高剂量地塞米松方案，应预防肺孢子菌肺炎和真菌感染。

(6) 凝血/血栓：对于接受以沙利度胺或来那度胺为基础的治疗方案的患者，建议采取预防性抗凝治疗措施。

(7) 高黏滞血症：如果出现症状，可考虑进行血浆置换治疗。

每 3个月复查相关指标。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2微球蛋 白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫 固定电泳、24h 尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固 定电泳。血清游离轻链有助于判断疾病进展。骨 骼检查每年进行一次或在有临床症状时进行。

诱导治疗期间每 2~3个疗程 进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需进行骨髓检查；血清游离轻链有助于疗效评估，尤 其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估；骨骼检查每6个 月进行1次，或根据临床症状进行。

生存期3~4年，有些患者可存活10年以上。若不进行治疗，进展期MM患者的中位生存期仅为6个月。生存期与年龄、分型、分期及治疗措施等相关。影响MM预后因素包括M蛋白成分、轻链性质、浆细胞恶性克序增殖能力、多药耐药基因等。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素，FISH枪测的高危MM有t(4；14)、t(14；16)、del(17p)，间期细胞遗传学检出13q-是高危因素之一。浆细胞分化程度、循环浆细胞数及乳酸脱氢酶水平也是预后独立因素。

1、Kyle在1978年与Greipp在1980年最先提出：意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）与冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）这两种骨髓瘤前期状态，特点是血清单克隆免疫球蛋白水平明显最高和（或）骨髓浆细胞过度增生，而同时又缺乏MM或其他淋巴浆细胞疾病临床表现的异常状态。

2、2003年，国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWC)达成了对MCUS、SMM和MM定义的初次共识，将MCUS定义为血清M蛋白＜3g/dI且骨髓单克隆浆细胞\u003c10%；SMM定义为血清M蛋白≥3g/dl和(或)骨髓单克隆浆细胞≥10%。与这些依赖实验室检查的疾病定义不同的是，MM的诊断需在M蛋白和(或)单克隆浆细胞存在的基础上合并MM相关的终末器官损害，终末器官损害包括经典CRAB症状以及附加诊断标准，其中CRAB症状包括高血钙(血清钙\u003e11.5mg/dl).肾脏损伤(肌酸酐\u003e1.95mg/dl,并除外其他原因).、贫血(血色素\u003c10g/dI)和骨质破坏(溶骨性病变、骨质疏松症、病理性骨折或脊髓压迫)。附加诊断标准包括反复出现的细菌感染(12个月中发生次数\u003e2)、肝淀粉样变性与症状性高黏滞血症。

3、IMWG在2010年版的诊断标准中，CRAB标准稍有调整，包括高钙血症(血清钙\u003e 11.5mg/dI).肾功能不全(肌酐\u003e2.0mg/dI或肌酐清除率\u003c40ml/min)、正细胞正色素性贫血(血红蛋白\u003c10g/dI或低于正常值下限2g/d以上).以及骨质破坏(溶骨性病变、严重的骨质减少以及病理性骨折) 。

4、美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2009年分类，MM的相关临床类型包括MCUS、孤立性浆细胞瘤、SMM(无症状性或Durie-Salmon Ⅰ期和活动型骨髓瘤(症状性或Ⅱ、Ⅲ期)。孤立性浆细胞瘤有骨内孤立性浆细胞瘤和骨外孤立性浆细胞瘤。

5、在IMWG2010指南中，除临床试验外，MGUS与SMM患者不需要接受治疗，MCUS患者较健康，且其中大部分患者终生进展风险均较低；SMM患者进展风险较高，故需对其进行密切随访。初治MM患者的启动治疗原则是存在终末器官损害的证据，即CRAB(高血钙、肾脏损伤、贫血以及骨质破坏)。