广州十三行的故事发生在清朝，主要讲述了一众粤商在风雨飘摇的年代，如何扬中华独立风骨的故事。
英国少年斯当东随父亲来到中国，与
伍秉鉴共同做成一桩生意后，伍敦元成立怡和行，斯当东则在学成后成为
英国东印度公司公司职员。两人因伍敦元销往英国的茶叶质量不合格而久别重逢。伍敦元也因在查找不合格茶叶原因时搭救别人，得到了炒茶秘方。然而，伍敦元被冤枉入狱，怡和行也被查封。通事老谭为救伍敦元设法拿到海关监督山贪墨的账本。总商卢文中小女儿荔儿带着账本上京告御状，几经曲折，终于成功。佶山被押解进京判了“斩监侯”。得救后伍敦元将怡和行越做越大，与荔儿结婚生子。多年后，
伍秉鉴成为世界首富。1840年5月，
第一次鸦片战争爆发，
广州市城门大开。伍敦元大义凛然，保护广州城并发誓这份耻辱与苦难，华族将绝不会永久承受下去。同时，以林炳元为首的粤商有勇有谋，与
英国东印度公司、美利坚合众国进行友好贸易来往，不卑不亢，在世界贸易上取得一席之地。同时林炳元联手郑仕承等粤商们与粤海关监督佶善斗智斗勇，即使在内忧外患的时代中依然坚守自我，救世济民。
在拍摄过程中，电视剧《广州十三行》的制作团队也积极进行了一系列的前期宣传活动。2021年10月，该剧首次曝光了概念海报，并在爱奇艺悦享大会上进行了首次公开亮相。同月15日，该剧再次发布了新的海报，并公布了主创阵容。2022年5月20日，电视剧《广州十三行》发布了“傲骨版”海报和预告，进一步提升了观众对于该剧的期待。