在汉灵帝时期,裴茂开始步入仕途,历任县令、郡守和尚书等官职。汉献帝初平四年(193年),裴茂被任命为侍御史,负责审理诏狱。建安三年(198年),裴茂率领关中诸将诛杀董卓余党李傕,为朝廷平定了叛乱,因此受封列侯。建安十九年(214年),裴茂被献帝派遣出使邺城,授予魏公曹操金玺、赤绂和远游冠。
在
刘协时期,裴茂曾被派遣审讯诏狱中的犯人,并赦免了部分罪行轻微的囚犯。
建安二年(197年),裴茂被任命为者仆射,率领
关中各路将领讨伐
李傕。建安三年(198年)夏四月,李被击败,裴茂因有功被封为杨宣亭侯。建安十九年(214年),裴茂被派遣持节、印赐给
曹操金玺、赤和
远游冠。裴茂最终官至
尚书令。