八路军第五纵队成立于1940年8月，由八路军、新四军和地方武装统一整编而成，归中共中央中原局指挥。该纵队下辖三支队，共约2万人。黄克诚任司令员兼政治委员，韩振纪任参谋长，黄克诚兼任政治部主任（后吴法宪任政治部主任）。第一支队由八路军苏鲁豫支队改编而来，辖三个团；第二支队由八路军第四纵队第二旅和第四旅第七团改编而来，辖三个团；第三支队由八路军陇海南进支队和新四军第六支队第四总队改编而来，辖三个团，另有皖东北保安司令部。八路军第五纵队是抗日战争时期中国共产党统一领导的坚持在皖东北地区抗日的八路军主力部队之一。

1940年8、9月间，第5纵队主力东渡运河，打退了日伪军和中国国民党顽军的10多次进攻，初步开辟了淮海地区区抗日根据地。与此同时，留在皖东北地区的第5纵队一部，就地坚持抗日斗争，配合新四军第5支队和地方武装，进行反“扫荡”作战，拔除日伪军据点多处，根据地发展到淮（安）宝（应）地区，并沟通了与皖东抗日根据地的联系。

10月初，第5纵队主力由涟水以北渡盐河南下，突破国民党顽军的阵地，进至盐（城）阜（宁）地区。

10日，与新四军苏北指挥部部队在东台以北的刘庄、白驹镇一线会师。

11月中旬，第5纵队隶属华中新四军八路军总指挥部。

至12月，开辟了包括皖东北、淮海地区和盐阜地区约1000万人口的抗日根据地。

1941年“皖南事变”后，改编为新四军第三师，第5纵队番号撤销。

八路军第五纵队在抗日战争时期做出了巨大的贡献。