该军最早组建于1931年10月，属4方面军建制。军长为旷继勋，政委为王平章，下辖73师、国民革命军整编第七十四师、75师。红4方面军主力退出鄂豫皖根据地，留下25军一部坚持斗争。年冬，恢复25军建制。军长为吴焕先，政委为王平章，下辖74师、75师。1933年9月间，中国工农红军第二十五军在演麻公路遭敌包围，25军被分割。75师由吴焕先、戴季英率领突围会鄂东仍保留25军番号，74师由徐海东率领，退回皖西重新组建28军。半年后两军会合仍编为25军，军长为徐海东，政委为吴焕先，下辖74、75两个师。后中央指示25军又进行了改编，军长为程子华，副军长为徐海东，政委为吴焕先，参谋长为戴季英，政治部主任为郑位三。全军3000人。“11月，红25军开始长征，1935年8月胜利到达陕北，与陕北红军会师。1935年9月18日，于陕北之水平镇25军与陕北中国人民解放军第二十六集团军、27军合编为中国工农红军第十五军团。

中央红军长征后，中共鄂豫皖省委根据中共中央和周恩来的指示，决定中国工农红军第二十五军向京汉铁路以西的桐柏山区和伏牛山区转移，同时还决定由中央派来的程子华任红25军军长，吴焕先仍任政治委员，徐海东任副军长。1934年11月16日，红25军共2900余人，由何家冲出发西进，向京汉路以西转移。蒋介石得悉红25军突围后，急忙调动30多个团的兵力，对红军实行堵截和追击，红军边打边走，冲破敌人的阻击，相继进入桐柏山和伏牛山区，鉴于这两个地区都不便建立根据地，又决定向陕南进军。12月上旬，红军巧妙地通过敌人在卢氏县境的封锁线，进入洛南县使家河地区。中国工农红军第二十五军在陕南地区，粉碎了敌人两次“围剿”，创建了鄂豫陕革命根据地。

为了配合主力红军行动，并同陕甘红军会师，红25军于1935年7月16日从西安市以南的沣峪口出发，西征北上，进占甘肃省两当、天水市、秦安县，切断西兰公路，翻越六盘山，在泾川县四坡村，全歼马鸿宾部1000余人。在四坡村战斗中，军政治委员吴焕先不幸牺牲。吴焕先，湖北省红安县人，参加领导黄麻起义，1928年以后，参加领导了柴山保革命根据地的开辟和红军的建设工作，是鄂豫皖革命根据地创始人之一，是鄂豫陕省委和红25军的卓越领导者，牺牲时年仅28岁。随后，中国工农红军第二十五军经镇原县、庆阳市、合水县境，于9月15日在陕西延川县永坪镇，同西北红军胜利会师，组成中国工农红军第十五军团，军团长徐海东，政治委员程子华，副军团长刘志丹。