出身名门，父亲卢虔，本是孤儿，因好学，考取
进士，历任御史府三院、
刑部郎中、江、汝二州刺史和
秘书监等职。卢从史少年习武，善骑射，游学于泽、潞二州，深受昭义节度使李长荣器重，被任命为大将。
李适时，藩镇割据，形成定势，每次节度使死亡，都会从本军中挑选继任者，李长荣死后，唐德宗派遣中使前往军中，挑选继任者，大将来希皓素为军中信服，因此大家推他继位，但来希皓不从，认为：“此军取人，合是希皓，但作节度使不得。若朝廷以一束草来，希皓亦必敬事。”中使回答：“面奉进止，只令此军取大将校与节，朝廷不别除人。”来希皓仍然推辞，卢从史素来奉迎宦官，与中使也有交情，因此他站出来自请担任节度使，得到同意，被授为昭义军节度使。
然而，卢从史担任节度使后，行为狂恣，为政无道，甚至强夺部将的妻妾，从事
孔戡等人劝阻也不听，又密与叛乱的成德节度使
王承宗往来，表面上却请求朝廷出兵，企图加官晋爵。但朝廷允许其出兵讨伐后，卢从史却逗留不进，一面继续与王承宗使节往来，一面向朝廷求宰相之位，还诬告说各道讨伐军多与
成德叛军有关，不应信任，这些行为使得
李纯非常忧虑。
唐宪宗继位后，护军
中尉吐突承璀率领神策禁军与卢从史一起讨伐叛军，卢从史往往到其营中赌博为乐，他性情贪婪，吐突承璀以宝带、奇玩与之结交，二人关系很好。唐宪宗听说后，采取宰相
裴垍之谋，令吐突承璀秘密逮捕卢从史，吐突承璀于是约卢从史赌博，暗中埋伏壮士，生擒卢从史，立即押送
长安。昭义军队听说节度使被擒，都列阵出营，但大将
乌重胤素来忠于朝廷，大声喝止乱军，大家才不敢动。