幼年笃于学，有星相者度其为人，断言不能显达，劝其辍学。石简奋然说：“人生不读书以立身济世，何以生为!”自此益励志，发愤攻读。及长，从学于经学大师
王守仁。于儒学之道，敦尚身体力行，不惟口头理论。
正德十四年(1519)，与
叔父石文睿同举乡试。在任日，勤政爱民，清廉谨慎，百废俱举，百姓立生祠纪念。但由于
耿介正直，不诌媚上司，州府幕僚引以为恨。任满离职之日，（捡去扌）事官以严刑威逼库役，欲滋事诬陷石简。库役宁引刀自刎，不忍加害。后升南京武选司
主事，转
刑部郎中，改南吏部文选司。
石简为政，文修武治皆有
良法。所到之处，多有政声。调任广东高州
知府时，府中官吏不协，简至辄安然
和济；
高州市多盗贼，闻简至则散去。逾年调
安庆市，此为水陆要冲，供需费用短缺。石简裁减节缩，一年竟余四万
余金。再调云南兵部副使，其地险阻，群盗四扰，难以征剿，石简设计生擒二百余人，斩首甚众，地方始得安宁。任
贵州省布政使时，有少数民族暴乱，抚按攻剿难克，遂命石简以威望招抚，简受命后单骑前往劝谕，事态得以平息。后改
山东省、
云南省巡抚，因云南布政史
徐樾轻入边地被害，简受株连而落职。次年朝廷欲启用，简已去世。
石简志行高洁，律己尤严。从政三十余载，家无余资。平日非公事不入公庭。尝自言：“作官自俸入外，丝粒皆非义。”清白之操，始终不二。归林时，行李简陋，宾客之资亦无以供。