原来的梅汕高速是从梅县区程江枢纽出发、经过梅县区的
梅南镇、水车，转过畲江枢纽接
汕头—梅州高速公路，中途要经过雷公隧道、莲花山隧道等道路，路况复杂。
2017年，广东省交通运输厅对高速名称重新排布，将梅汕高速编号为S19，并将原来的畲江至程江段（原梅龙高速）、五华至陆河段、陆河至汕尾段（原兴汕高速）变为梅汕高速公路。
梅州市市内起点位于
梅县区程江枢纽，与之前的S12
梅龙高速公路畲江至梅州段相同，到达畲江枢纽后，直行进入
汕头－昆明高速公路河源方向，行驶八公里后往
五华县方向进入之前的
兴华高速畲江至五华支线，之后沿原兴汕高速一直下行，最终到达
海丰县平东镇。
梅汕高速公路程江至畲江段全程限速每小时80公里，梅县区畲江至五华、
汕尾市限速120公里每小时。