生物制剂（biologics）是指应用生物技术获得的微生物、细胞、动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品，主要是指以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标的单抗或天然抑制分子的重组产物。

生物制剂早期多以动物脏器为原料进行加工制造，多为粗制剂。20世纪20年代后，生物技术制药步入了工业化时代。之后，由于微生物发酵技术的应用，生物技术制药得到快速发展。1953年，Watson和Crick发现脱氧核糖核酸双螺旋结构后，基因工程技术得到快速发展，生物制剂在一定程度上实现了靶向治疗。

生物制剂能特异性针对某一炎症介质或细胞（如细胞因子、B细胞、T细胞、破骨细胞等），阻断疾病的发展进程，常被用于风湿病、肾脏病等疾病的治疗。

生物制剂是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产的药物，主要包括重组细胞因子类药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体、基因药物和反义核苷酸等，其中以重组细胞因子类药物的数量最多。基因工程技术在生物制药中应用的最大成就，是其可以方便、有效地大量生产许多从自然界难以获得或不可获得的生物活性蛋白和多肽，如免疫性蛋白、细胞因子、激素和酶类等。

生物制剂的发展过程按其技术特征来划分，可分为三个不同的发展阶段，即传统生物技术制药、近代生物技术制药和现代生物技术制药阶段。

早在公元前几千年，中国就有酿酒、制醋的酿造技术。商朝时期出现了药酒和汤剂。中国的神农氏最早从生物原料制成药物用作治疗剂，如用羊靥（甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车作强壮剂，用蟾酥治疗创伤，用羚羊角治疗中风，用鸡内金治疗遗尿和健胃。魏晋南北朝时期葛洪所著的《肘后备急方》有用海藻酒治疗病（地方性甲状腺肿大）的记载。唐代孙思邈首用羊肝（富含维生素A）治疗"雀目"（夜盲症）。宋代沈括所著的《沈氏良方》中记载了用秋石（男性尿中的沉淀物）治疗类固醇缺乏症，其制备原理与Windaus于20世纪30年代创立的类固醇分离方法近似。宋真宗时期，中国还发明了接种人痘来预防天花的方法，该方法后来传入欧洲，经英国医生琴纳改进为通过接种牛痘来预防天花。明代李时珍的《本草纲目》收载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种，兽类123种，鸟类77种，蚁类45种，昆虫百余种），书中还记载了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。

1897年，德国化学家爱德华·比希纳发现磨碎的"死"酵母仍能使糖发酵生成酒精，其中的活性物质是"酶"，从而揭开了微生物发酵的奥秘，开创了工业微生物的新时代。20世纪30年代后，许多微生物发酵产品（如乳酸、酒精、柠檬酸、淀粉酶等）开始进入医疗领域。

早期的生物技术制药多以动物脏器为原料进行加工制造，多为粗制剂，故有脏器制剂之称，到了20世纪20年代，对动物脏器的有效成分才逐渐有所了解，有关蛋白质和酶的分离纯化技术，如盐析法、有机溶剂分级沉淀法、离心分离法等开始应用于生物制药领域。胰岛素、甲状腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸以及多种维生素制造工艺的相继开发成功，促使生物技术制药步入了工业化时代。

近代生物技术制药阶段的特征是微生物发酵技术。20世纪30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。20世纪40年代初，第二次世界大战爆发，急需疗效好且毒副作用小的抗细菌感染药物。人们开始采用表面培养法批量生产苄青霉素，但该法生产的青霉素价格昂贵。之后，人们研究开发出了沉没培养法生产青霉素，该法生产的青霉素在产量、质量以及生产效率上，都得到大幅度提高，而且成本获得下降。此后，一些原来用表面培养法生产的产品陆续都改用沉没培养法进行生产。再之后，人们又开发了一系列发酵新技术，如无菌技术、控制技术、补料技术等。

继青霉素之后，链霉素、金霉素、红霉素等抗生素相继问世，抗生素工业兴起，工业微生物生产进入新的阶段。抗生素的生产经验促进了其他发酵产品的发展，最突出的是20世纪50年代的氨基酸发酵工业、60年代的酶制剂工业。

20世纪50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功预防小儿麻痹症、麻疹、流行性腮腺炎等新新型冠状病毒疫苗。20世纪60年代后，生物分离工程技术与设备在生物制药工业中广泛获得应用，离子交换技术、凝胶层析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与组织工程技术及其相关设备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑，许多结构明确、疗效独特的生物药物迅速占领市场，如胰岛素、前列腺素、尿激酶、链激酶、溶菌酶、缩宫素、肝素钠等。同时，随着病毒培养技术的发展，疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。

1953年美国的Watson和英国的Crick共同提出了脱氧核糖核酸的双螺旋结构模型。此后，科学家们研究出了一系列现代生物技术的新成果，这为分子生物学和分子遗传学的建立与发展以及DNA的重组技术奠定了基础。

随着基因工程等技术手段的出现，生物技术制药开始步入现代化，一大批标志性的生物技术药物开始出现。1968年，美国科学家H.W.Boyer实验室首先发现EcoR Ⅰ核酸限制性内切酶。1972年，Boyer和Berg把SV40的DNA和噬菌体分别切割后，将两者连接在一起成功构建第一个重组人工DNA分子。1973年，Boyer和Cohen首次在实验室中实现了基因转移，使人们有可能在实验室中组建按自己意愿设计出来的新的生命体。1975年英国的Milstein和Kohle发明了杂交瘤技术，他们用来自脾脏、能产生抗体的B淋巴细胞和能在体外无限繁殖的骨髓瘤细胞，用原生质体融合技术进行细胞融合，获得了既能在体外培养又能产生单一抗体的杂交瘤细胞，进而获得了单克隆抗体（monoclonal antibody，McAb）。

迅速发展的McAb技术，极大地加速了基因工程抗体的研究和发展。人们利用基因工程技术制备了嵌合抗体、改型抗体、小分子抗体及全人源化抗体等基因工程抗体。1977年美国Boyer首次用基因操纵手段获得了生长激素抑制因子的克隆。1978年Gillbert获得了鼠胰岛素的克隆。1982年利用细菌生产的重组胰岛素的出现标志着生物制药产业的诞生。1990-2000年，人类基因组计划的完成，大大推进了生物技术制药的发展，人类进入了后基因组时代。

2000年以来，蛋白质工程、抗体工程、组织工程、干细胞治疗、基因治疗、基因编辑、细胞免疫治疗和合成生物学等各种先进的生物技术兴起，生物技术制药引领生物医药的发展趋势，越来越多的现代生物技术制药不断上市并成为里程碑式药物。2010年4月29日，美国美国食品药品监督管理局正式批准前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（商品名IProvenge）的上市申请，成为美国第一个获准上市的治疗性疫苗。2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准了世界上第一个基因治疗药物Glybera，用于治疗脂蛋白脂缺乏遗传病（lipoproteirn lipase deficiency，LPLD）。2017年8月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法Tisagenlecleucel（商品名:Kymriah）上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴性白血病（ALL）。这是全球首个获得批准的CAR-T疗法，也是美国市场的第一个基因治疗产品，具有里程碑式的意义。

生物制剂可分为4类：重组细胞因子类、单克隆抗体类、基因治疗产品和新型冠状病毒疫苗。生物技术产品又可归为两大类：生理肽和非生理肽。生理肽的代表产品有凝血因子、胰岛素、人生长激素和促红细胞生成素等；非生理肽的代表产品有干扰素、细胞因子、组织纤溶酶原激活因子和尿激酶等，这些产品均以非生理浓度发挥治疗作用。此外，非生理肽中还包括生理肽的突变型，如疫苗和溶栓剂等。

生物制剂大多为蛋白多肽和核酸类药物。与化学药物比较，具有以下特点：1、药理活性强，给药剂量小，不良反应小；2、提取纯化工艺复杂，药物稳定性差；3、体内可快速清除，生物半衰期短；4、分子量较大，生物膜透过性差，很难透过胃肠道上皮细胞层，故口服给药不易吸收。因此，注射给药是其常用的给药途径，但该类药物由于体内半衰期短，普遍需频繁注射给药，给患者带来痛苦和不便。

生物制剂的生产上，主要应用到重组脱氧核糖核酸技术、细胞融合技术、细胞繁殖技术、细胞培养技术、胚胎工程技术、发酵技术等。

重组DNA技术(recombinant DNA technology)，又称基因工程(genetic engineering)，是DNA克隆所采用的技术和相关工作的统称。DNA克隆(DNA cloning)又称分子克隆(molecular cloning)，是重组DNA技术的核心，即将某种DNA片段(目的DNA)与DNA载体连接成重组DNA，导入细胞进行复制，并随细胞分裂而扩增，最终获得该脱氧核糖核酸片段的大量拷贝。

细胞融合技术，即利用细胞原生质体融合（体细胞杂交）成一个完整的细胞，然后经过细胞的分裂和分化，最终发育成完整的杂种植株。以此来代替有性杂交，克服生殖隔离的障碍，特别是克服合子前的不亲和性，以实现远缘杂交的可能。

在原生质体融合的基本过程中，经培养获得大量菌体细胞，用脱壁酶处理脱壁，制成原生质体。将两种不同菌株的原生质体混合在一起，使原生质体彼此接触、融合，使融合的原生质体在合适的培养基平板上再生出细胞壁，并生长繁殖，形成菌落，最后测定参与融合的性状、重组或产量变化情况，以筛选出重组子。

利用现代微生物发酵技术，在微生物培养基中加入无机化合物微量元素，通过微生物在生长代谢过程中对无机微量元素的吸收、转化作用，使其与微生物体内的蛋白质和多糖等结合形成有机微量元素。该过程不但能消除无机微量元素对人体的化学毒副作用和肠胃刺激，还能提高微量元素的人体吸收利用率。微生物发酵态微量元素是世界上被公认的最高效、最安全、营养最均衡的微生物补充制剂之一。

通过蛋白质化学、蛋白质晶体学和动力学的研究获取关于蛋白质物理、化学等各方面的信息，在此基础上对编码该蛋白质的基因进行有目的的设计、改造，并通过基因工程等手段将其进行表达和分离纯化，最终将其投入实际应用的技术称为到蛋白质工程。基因工程的发展，从理论上讲，自然界中任何蛋白质的基因，都可以被分离，并通过DNA重组技术，将其构建在特定的宿主中表达，再分离纯化得到蛋白产品。天然存在的蛋白质，其物理化学性质有可能不适于工业生产，这就需要通过蛋白质工程对天然蛋白质进行化学修饰。蛋白质的生物学活性取决于蛋白质特点的一级结构和空间结构，广义上理解，凡是通过基团引人或去除使得蛋白质一级结构发生改变的过程就是蛋白质的化学修饰。

疫苗是以病原菌或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。常见的疫苗有：甲型肝炎灭活疫苗、皮内注射用卡介苗、流感亚单位疫苗、重组乙型肝炎疫苗等。

人用重组DNA蛋白制品是采用重组DNA技术，对编码所需蛋白质的基因进行遗传修饰，利用质粒或病毒载体将目的基因导入适当的宿主细胞，表达并翻译成蛋白质，经过提取和纯化等步骤制备而成的具有生物学活性的蛋白质制品，用于疾病的预防和治疗。其制造主要包括工程细胞的制备、发酵或细胞培养，目的蛋白质的提取和纯化、制剂等过程。

人用重组单克隆抗体制品是指采用各种单克隆抗体筛选技术、重组DNA技术及细胞培养技术制备的单克隆抗体治疗药物，包括完整免疫球蛋白、具有特异性靶点的免疫球蛋白片段、基于抗体结构的融合蛋白、抗体偶联药物等。其作用机制是通过与相应抗原的特异性结合，从而直接发挥中和或阻断作用，或者间接通过Fc效应子发挥包括抗体依赖和补体依赖细胞毒作用等生物学功能。如：以哺乳动物细胞大规模培养技术制备的IgG型单克隆抗体制品，以及各类重组单克隆抗体类生物治疗药物及其体内诊断药品。

聚乙二醇是一类由环氧乙烷聚合而成的化合物，具有一定分子量分布与亲水性特点，呈线性、分支型及其他特殊类型的分子形态。人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品是通过聚乙二醇端基的活性基团与重组蛋白或多肽的氨基酸侧链基团、N端/C端的氨基或羧基发生共价反应，修饰而成的治疗性药物。涉及聚乙二醇修饰的重组蛋白产品等。

人用基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、核糖核酸、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导人靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。依据载体的不同，可将人用基因治疗制品分为以病毒为载体的人用基因治疗制品，以质粒DNA为载体的人用基因治疗制品，以及以细菌为载体的人用基因治疗制品等，其中以病毒和质粒DNA为载体的人用基因治疗制品比较常见。

螨变应原制品系以灭活的特定螨虫纯种培养物（螨虫虫体、虫体碎片、螨虫排泄物、幼虫、虫卵等）为原材料制备而成的含有螨变应原活性物质的制品，用于尘螨变应原引起的变态反应性疾病的体内诊断和脱敏治疗。已上市的螨变应原制品包含体内诊断制品和特异性免疫治疗制品。螨变应原体内诊断制品为皮肤点刺制品，系螨变应原培养物与甘油的混合溶液。用于特异性免疫治疗的螨变应原制品通常包括注射剂、舌下片剂或舌下滴剂，注射剂含无佐剂和有佐剂（氢氧化铝）两种类型。

人用马免疫血清制品是指用毒素、类毒素、细菌、病毒或其他特异性抗原免疫马匹后，采集高效价血浆，经酶解、提取和纯化后制备而成的、主要含F(ab')2或Fab片段的免疫球蛋白制品。临床上用于某些感染性疾病（如破伤风、狂犬病）和毒蛇咬伤的治疗和预防。

微生态活菌制品是由人体内正常菌群成员或具有促进正常菌群生长和活性作用的无害外籍细菌，经培养、收集菌体、干燥成菌粉后，加人适宜辅料混合制成。用于预防和治疗因菌群失调引起的相关症状和疾病。微生态活菌制品必须由非致病的活细菌组成，其在生产过程、制品贮存和使用期间均应保持稳定的活菌状态。它可由一株、多株或几种细菌制成单价或多价联合制剂。根据其不同的使用途径和方法可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂等多种剂型。

国际上探索应用生物制剂治疗肾小球疾病的研究中，以抗CD20单抗-利妥昔单抗（利妥昔单抗注射液）为主，其他如B细胞激活因子（BAFF）特异性抑制剂-贝利尤单抗（Belimumab）、肿瘤坏死因子(TNF)、拮抗剂英夫利昔单抗（Infliximab）、补体C5a的阻断剂-依库珠单抗（Eculizumab）等也有应用于肾脏病的治疗。

在风湿病的治疗中，采用生物制剂，可以阻断疾病的发展进程，使得风湿病的治疗真正迈向靶向治疗（target therapy）。全球超过200万患者（绝大部分为类风湿关节炎）接受了应用生物制剂治疗风湿自体免疫性疾病。