苯丙尿症（phenylketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传病，是因苯丙氨酸羟化酶（L-苯丙氨酸 羟化酶，PAH）缺陷所致，男女患病率均等。

PKU是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，临床表现有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。在新生儿期通过足跟血干滤纸法进行苯丙氨酸（phenylalanine Phe）定量分析，几乎可以诊断所有的高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）。

一旦确诊应立即予以积极治疗，开始治疗年龄越小治疗效果越佳，治疗主要采用低L-苯丙氨酸饮食，低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期后，终生治疗对患者更有益。

苯丙酮尿症发病率具有种族和地域差异，中国1985-2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，苯丙酮尿症被收录其中。

高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）为具有遗传异质性的谱系疾病，涉及多个与Phe代谢相关的基因，在临床上曾被分为经典型PKU和非经典型PKU。由PAH缺陷所致的HPA称为经典型PKU，BH4缺乏所致者称为非经典型PKU。BH4治疗有效的经典型PKU被称为BH4反应型PKU。

根据基因缺陷将HPA分成3类，即由PAH突变所致的PKU和非PKU轻型HPA（MIM261600）、由BH4合成和转化相关的4个基因突变所致的BH4缺乏性HPA（HPABH4 A~D）、以及由DNAJC12基因突变所致的轻型非BH4缺乏HPA（HPANBH4）。

PAH 酶蛋白（L-苯丙氨酸4-羟化酶，EC1.14.16.1）由位于染色体12q23.2区的PAH基因编码。PAH全长90kb，共包含13个外显子，转录区全长77956bp，转录本长2.6kb。其蛋白质产物由452个氨基酸组成，包含调控、催化和四聚体三个结构域，功能酶为同源二聚体和四聚体两种形式，主要在肝脏表达，其次为肾脏、胆囊和脑组织。

PKU是由于PAH缺乏所致。苯丙氨酸（L-苯丙氨酸，Phe）是人体必需氨基酸，摄入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine 羟化酶，PAH）作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要代谢途径，在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸，其代谢途径见图1。

PKU是由于PAH缺乏，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在血液、脑脊液、各种组织中的浓度增高。同时由于主要代谢途径受阻，次要代谢途径增强，L-苯丙氨酸脱氨基产生大量的苯丙酮酸，经氧化作用生成苯乙酸，苯乳酸和对苯酚丙酮酸等旁路代谢产物，并自尿中大量排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物在脑组织中大量蓄积，导致脑细胞受损。

苯丙氨酸的代谢，除了需要有苯丙氨酸羟化酶的作用外，还必须要有辅酶四氢生物蝶呤（tetrabiopterin，BH4）参与，人体内的BH4来源于三磷酸鸟苷（GTP），在其合成和再生途径中必须经过三磷酸鸟环化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）的催化（代谢途径见图2）。PAH、GTP-CH、PTPS、DHPR等酶的编码基因缺陷都可造成相关酶的活性下降，导致血L-苯丙氨酸升高。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在催化过程中所必需的共同的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能转化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5－羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重神经系统的损害。

据统计，在中国新生儿筛查中发现的高苯丙氨酸血症，大多数为PAH基因缺陷所引起的PKU，约10% ~ 15％为BH4缺乏症，绝大多数是PTPS缺乏类型，DHPR缺陷罕见。

苯丙酮尿症的发病率具有种族和地域差异，中国1985-2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397。

新生儿筛查数据显示，中国人中高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）（MIM 261600）的平均发病率约为1/110002，其中大部分为PKU，少部分为四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH）缺乏症。南方省区发病率稍低，北方较高，西北、尤其是甘肃省为高发地区。

自PKU发现以来，多数国家已开展新生儿PKU筛查项目，据估计，全球每23930例新生儿中有1例患PKU，影响约45万人，其中至少2/3需治疗。

PHA将Phe羟化成酪氨酸（tyrosine，Tyr），辅酶为BH4，由Fe2+（亚铁离子）催化，反应式为：L-Phe +L-BH4+O2→L-Tyr+4α-羟基四氢生物蝶呤（4α-hydroxytetrahydrobiopterin）。形成的4α-羟基四氢生物蝶呤在4α-羟基四氢生物蝶呤脱水酶（4α-hydroxytetrahydrobiopterin dehydratase）作用下脱水生成6，7-二氢生物蝶呤，再由型二氢蝶啶还原酶（quinonoid dihydropteridine reductase，QDPR）还原为四氢生物蝶呤，循环使用。

PAH突变导致无PAH产物或因氨基酸替换改变了蛋白链的空间构象，影响蛋白折叠、寡聚化，导致蛋白不稳定而使蛋白降解加速或聚集，酶活性丧失或显著下降，影响了Phe的正常代谢。Phe的羟化反应受阻，血液中L-苯丙氨酸积聚，Phe通过代谢旁路转化为苯丙酮酸、苯乙酸和苯乙酰谷氨酰胺。在脑组织中，Phe对丙酮酸脱羧酶有抑制作用，导致髓磷脂形成缺陷和智力发育迟缓。治疗后的PKU患者发生学习障碍的几率很高，可能是由于血浆酪氨酸水平较低，导致神经元细胞膜上神经递质减少。苯乙酸、苯丙酮酸的气味为鼠尿味，Tyr减少导致下游产物减少，导致肤色白皙及精神症状。

患儿出生时正常，通常在3~6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。

在新生儿期通过足跟血干滤纸法进行Phe定量分析，几乎可以诊断所有的HPA。当BH4辅酶代谢正常、但新生儿有以下症状时可诊断为PAH缺乏症：血浆Phe浓度持续＞120μmol/L（2mg/dL）、Phe/Tyr 比值＞2、和/或基因检测发现两个PAH等位基因均存在致病变异。

PKU的临床诊断主要依据以下两个方面：

血Phe正常水平与年龄有关，成人为58±15μmol/L，青少年为60±13μmol/L、儿童为62±18μmol/L。新生儿的正常上限为120μmol/L（2 mg/dL）。液相色谱分析显示尿液或干血片蝶呤（新蝶呤和生物蝶呤）浓度正常，干血片测定红细胞二氢蝶啶还原酶活性正常（此两项用于排除BH4缺乏症）。

胎儿样品来源可以是绒毛、羊水，以绒毛为首选。常规是联合应用基因突变的直接检测和PAH基因内及上下游的短串联重复（STR）位点多态性连锁分析。STR连锁分析还以确定送检的"胎儿样品"是否确实来源于胎儿，是否有母体污染及污染的程度，并且确定实验分析的样是否存在人为差错，有时还会提示父权制的问题。

单独应用连锁分析进行PKU产前诊断时，临床确诊非常重要，一定要排除非PAH基因突变所HPA，以免误判。

鉴别肝病及其他疾病导致的继发性高L-苯丙氨酸血症，任何疾病导致的先天或后天肝损害患儿血液苯丙氨酸均可轻度增高，需要通过病因调查、血液氨基酸分析等生化分析、基因分析鉴别诊断。

在明确诊断后应尽早给予低蛋白饮食和低Phe配方奶粉，由营养师根据血Phe浓度及患儿的营养需求来制定不同年龄阶段的食谱，适时增加天然食品。自治疗开始后3天测定血Phe浓度（于饮食后2~3小时进行），间隔随年龄增长而延长：\u003c1岁每周1次，1~12岁每2周至每月1次，12岁以上每1~3个月测定1次。在快速增长期或更换食谱时尤其要密切监测，必须警惕过度控制，长期低血Phe会造成脑发育和功能损害。定期评估量元素等，对生长正常、饮食摄入适当的婴儿期患者每6个月进行甲状腺素转运蛋白、血常规、铁蛋白和25-OH维生素D的检测，以后每年检测一次；而对显然未按规范干预的患者，需评估血常规、血浆氨基酸谱、甲状腺素转运蛋白、白蛋白、铁蛋白、25-OH维生素D、电解质、肾功能、肝功能、羟钴胺素、必需脂肪酸、微量元素（锌、铜、）、维生素a、叶酸等。

血Phe浓度＞360μmol/L（6mg/dL）均需要饮食治疗。

对于血浆Phe浓度持续＜360μmol/L（6mg/dL）的患者是否需要治疗仍存在争议。

美国医学遗传学与基因组学学会的诊断和管理指南建议对血Phe水平持续＞360μmol/L的婴儿给予治疗；对Phe水平始终保持在120~360μmol/L的个体不建议治疗，只需在出生头两年内密切随访患儿的血浆Phe水平，之后每年或每两年随访一次。

10％的经典型PKU和大部分轻型的PKU和HPA对BH4补充都有反应，可使血Phe含量下降30%，用量为每天10~20mg/kg。BH4起着分子伴侣和防止蛋白降解的双重作用，从而提高了缺陷PAH的酶活性。

应避免使用含有Phe的人工甜味剂阿斯巴甜。

婴儿出生72h后（充分哺乳6~8次以上），可采集足跟血，制成干血滤纸片，通过荧光法或串联质谱法进行新生儿HPA筛查。筛查阳性者（Phe浓度＞120μmol/L）再用静脉血定量法测定Phe、Tyr浓度。血Phe浓度＞120μmol/L及Phe/Tyr\u003e2.0者可确诊为HPA。

确诊为HPA的新生儿需通过蝶呤谱分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定进行鉴别诊断，确定是PAH基因突变相关的PKU还是BH4缺乏症，选择正确的治疗方案。

在鉴别诊断结果尚未获得前，就应对血Phe浓度\u003e360μmol/L者开始Phe饮食治疗，一旦确诊为PKU或BH4缺乏症，应立即调整治疗方案，提供相应的干预。

若患者的家庭成员中已检出PAH基因致病变异，就可以通过基因检测确定家庭血亲的杂合子身份，多采用家族中致病突变等位基因的靶向检测。对于确诊的杂合子个体，应提供婚育遗传咨询，建议其对配偶进行PAH的突变筛查，一旦确定也是杂合子，首次妊娠就可以进行产前诊断，防患于未然。

对于经过治疗的PKU患者，需要对其配偶进行杂合子检测。若配偶为杂合子，50％的子女将为PKU 患者，建议进行产前诊断。若配偶正常，子代100％是杂合子；对于女性患者应特别注意遗传咨询，由于存在“母源PKU”风险，应提醒其在妊娠期再次进入Phe摄入量的控制。

女性PKU患者经饮食治疗智力可获得良好的发展，但其遗传缺陷仍然存在，血液中Phe的浓度高于正常。当妊娠时，需要饮食控制，防范母源PKU的问题，母源PKU是指胎儿为杂合子或正常体，不会因自身的遗传因素发生PKU 表型，但暴露于母体高浓度Phe环境中，会发生“宫内环境因素”所导致的一系列发育异常。

女性PKU患者应至少在怀孕3个月前就进入Phe摄人量控制，将血浆Phe浓度维持在360μmol/L（6mg/dL）以下，若为意外妊娠，应立即重启Phe限制饮食。孕期继续遵循营养指南，摄入适当比例的蛋白质、脂肪和糖类，以保证胎儿的正常发育。每1~2周测定血浆Phe浓度。除饮食治疗外，还可以补充沙丙蝶呤。

孕期母亲血Phe浓度持续超过360μmol/L，所孕育的后代会发生智力残疾（\u003e90%），Phe浓度越高，风险越高，孕10周前母体Phe水平控制理想者，宫内发育迟缓发生率与正常人群无差别，胎儿发生小头症的风险为5%~18%；若孕后期Phe浓度才得到控制，则宫内发育迟缓的风险增加。在30周Phe未达到理想控制水平，则小头畸形的发生风险增加至67%。胎儿的心脏形成在孕早期，此时孕妇血中持续升高的Phe浓度（\u003e600 μmol/L）导致心脏畸形的风险为8%~12%；还可发生微小畸形和其他出生缺陷，包括气管食管瘘等。应采用高分辨率超声和超声动图以评估胎儿畸形。出生的新生儿若无PAH缺陷，则提倡母乳喂养。

预后与病情轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。在新生儿期即开始治疗者智力及体格发育多数能够达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚和生育，但效果因人而异。个别患者即使早诊早治并严格坚持低Phe饮食，智能发育仍落后于正常，成年后可能还存在认知、精神异常，影响其语言、记忆力、学习以及执行判断的能力。

早期治疗的患者若在20岁时中断治疗，其焦虑、抑郁、恐惧症、惊恐发作的发病率较高，智商水平有所下降，提示“终身饮食治疗”的必要性。

北京大学最初于1934年在两个挪威智障兄妹中被鉴定。

1961年，美国Guthrie和Susi发明了干燥滤纸血片中L-苯丙氨酸半定量法-细菌增殖抑制试验（BIA法），筛查PKU，从此开创了新生儿遗传代谢病（IMD）筛查的先河。

1990年，Millington等报道串联质谱（MS/MS）可用于新生儿疾病筛查（NBS），该方法允许从干血斑（dbs）样本中同时检测多种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病，实现了“一种实验检测一种疾病，到一种实验检测多种疾病”的转变，不仅增加了检测疾病的种类，而且显著降低了假阳性。

中国自1981年起进行HPA的筛查与治疗研究时间，1996年，在中华人民共和国母婴保健法实施细则中，PKU被列为法定的新生儿筛查项目，其后制定了诊治技术规范，PKU新生儿筛查是中国较为成功的公共卫生项目，至2020年筛查覆盖率达98%，大多数确诊患儿均获得了症状前治疗。