细胞因子风暴
机体中多种细胞因子迅速大量产生的现象
细胞因子风暴,又名高细胞因子血症,是严重的全身性炎症反应,通常由微生物感染引起,表现为多种细胞因子在短期大量分泌,可造成多种组织和器官的严重损伤,使机体发生多器官功能衰竭甚至死亡。
细胞因子风暴可由感染、单基因和自身免疫性疾病等因素导致,患者都表现为发热,细胞因子剧烈升高的患者可表现为高热。在细胞因子风暴的发病机制中,最常涉及的固有细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞。干扰素γ、IL(免疫细胞介素)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6几乎在所有类型的细胞因子风暴中均作为关键细胞因子,被认为在细胞因子风暴中具有重要的致病作用。根据导致细胞因子风暴的不同原因,治疗方式有所不同,常用的药物有抗IL-6抗体,糖皮质激素等。
不同原因导致的细胞因子风暴的实验室检查结果往往不具有特异性。非特异性的炎症标志物改变,如C反应蛋白(CRP)普遍升高、白细胞增多白细胞减少症、贫血、血小板减少铁蛋白和D-二聚体水平升高,均缺少临床特异性。在埃博拉禽流感病毒严重急性呼吸综合征正冠状病毒亚科、COVID-19(新型冠状病毒肺炎)感染的病理机制中,细胞因子风暴起到重要作用。
名词介绍
细胞因子风暴(cytokine storm),又名高细胞因子血症(hypercytokinemia),是严重的全身性炎症反应,通常由微生物感染引起,表现为多种细胞因子在短期大量分泌,可造成多种组织和器官的严重损伤,使机体发生多器官功能衰竭甚至死亡。在抵御病原体侵袭时,机体免疫细胞分泌大量多种细胞因子,细胞因子又转而刺激免疫细胞。通常情况下,这一正反馈环路受到一定的调控。然而在某些情况下,一旦这种调控机制失灵,机体内免疫细胞会被大量活化,进而分泌更多的细胞因子,机体就会发生细胞因子风暴。细胞因子风暴多发生在健康和免疫应答强度较高的个体。在感染新出现的致病性强的病原体后,机体更易发生细胞因子风暴。
发生原因
感染
感染是最常见的细胞因子风暴发生驱动因素。某些细菌包括链球菌金黄色葡萄球菌能产生超抗原交叉连接主要组织相容性复合体和T细胞受体,导致T细胞的多克隆活化,进而产生大量细胞因子。超抗原是最强大的T细胞有丝分裂原,每毫升少于0.1μg的超抗原浓度足以使T细胞不受控制地被刺激,导致机体出现发热、休克,甚至死亡。播散性病毒感染也能引起严重的细胞因子风暴。对病毒存在高炎症反应的患者常存在体内病毒监测、免疫效应及调节机制方面的缺陷。人类疱疹病毒8(HHV-8)感染可导致多部位卡斯尔曼病(Castleman disease)(在卡波西肉瘤患者中),也可导致细胞因子风暴,主要由HHV-8感染的浆细胞过度产生人白介素(IL)-6和病毒性IL-6引起。
非感染因素
非感染因素也可以诱导细胞因子风暴的发生。常见的非感染因素有单基因和自身免疫性疾病(如原发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症、继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、巨噬细胞活化综合征及自身炎症调节障碍等)。还有一些医源性因素,如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)治疗及输注CD19+和CD3+特异性T细胞受体相关抗体的治疗,都可诱导细胞因子风暴的发生。
病理生理学
病理免疫细胞
机体依赖固有免疫系统和适应性免疫系统来对抗入侵的病原体等外来刺激。在细胞因子风暴的发病机制中,最常涉及的固有细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞。中性粒细胞可产生中性粒细胞胞外陷阱,在细胞因子风暴期间放大细胞因子的产生。巨噬细胞通常来源于循环中不分裂的单核细胞,它们具有多种功能,包括吞噬衰老细胞、组织修复和免疫调节及抗原递呈等。在多种形式的细胞因子风暴中,巨噬细胞被过度激活并分泌过量的细胞因子,最终导致严重的组织损伤,引发器官衰竭。细胞因子风暴患者骨髓活检标本中常可见噬血细胞。干扰素γ可诱导巨噬细胞吞噬血细胞,并造成细胞因子风暴患者常见的血细胞减少。过量的IL-6可能通过减少穿孔素和颗粒酶的产生介导NK细胞功能的损伤,使得NK细胞在细胞因子风暴中常减少,这在细胞因子风暴中可能导致长时间的抗原刺激和持续的炎症。
适应性免疫系统由B细胞和T细胞组成。T细胞分化成许多亚群,这些亚群具有不同的效应细胞功能,可能参与细胞因子风暴。1型辅助性T细胞(Th1)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)主要负责宿主对病毒感染的防御。Th1调节巨噬细胞的募集,而Th2募集嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,Th9募集肥大细胞,Th17募集中性粒细胞。细胞因子风暴期间,Th1型炎性反应过度常发生。医源性诱因(如CAR-T 治疗和抗CD28抗体治疗)导致的细胞因子风暴是由过度活化的T细胞引发的。B细胞通常与细胞因子风暴的发病机制无关,但B细胞缺失治疗某些细胞因子风暴疾病的有效性(如HHV-8相关的多中心卡斯尔曼病),表明这些细胞能够引发或传播细胞因子风暴,特别是在病毒感染时。
驱动细胞因子
干扰素γ、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6几乎在所有类型的细胞因子风暴中均作为关键细胞因子,被认为在细胞因子风暴中具有重要的致病作用。其中,IL-6在各种细胞因子中均与死亡率密切相关,也是各种细胞因子中研究得最早且最透彻的治疗靶点。司妥昔单抗(siltuximab)是针对IL-6的中和抗体,托珠单抗则是中和IL-6受体(IL-6R)的单克隆抗体,均已在许多细胞因子风暴中被证实有效,包括HLH(嗜血细胞综合征)和 CAR-T诱导的细胞因子风暴。
2020年,一项研究比较了CAR-T治疗后导致的非感染性细胞因子风暴及CAR-T治疗后并发脓毒症时血清中不同的细胞因子表达谱。该研究发现,CAR-T治疗后合并脓毒症时,细胞因子释放以IL-1β释放更显著,干扰素γ升高不明显,而非感染性细胞因子风暴表现为干扰素-γ更高或干扰素-γ与IL-1β均较低。以干扰素-γ和IL-1β联合诊断CAR-T治疗合并的脓毒症和非感染性细胞因子风暴的准确性达97%。与脓毒症患者相比,非感染性细胞因子风暴患者具有更高水平的与巨噬细胞激活相关的标志物,如粒细胞刺激因子(GM-CSF)和巨噬细胞驱动蛋白1(MCP1)等。相反,与非感染性细胞因子风暴患者相比,脓毒症患者的IL-4、IL-13R、可溶性IL-4受体、血管生成因子及碱性成纤维细胞因子水平显著升高。
不同的发病原因预测和评估细胞因子风暴严重程度的分级系统不同。血清生物标志物包括糖蛋白130(GP130),干扰素γ,及1L-1拮抗剂(IL-1RA),可用于预测CAR-T治疗诱导的细胞因子风暴的严重程度。由于脓毒症患者可能存在免疫抑制或免疫过度的状态,判断细胞因子风暴的严重程度则较为复杂,医师需要根据患者的临床表现和多项实验室检查指标来综合判断。
临床表现
不同原因导致的细胞因子风暴的临床表现是相似的。几乎所有的患者都表现为发热,细胞因子剧烈升高的患者可表现为高热。另外,患者常出现疲劳、厌食、头痛、皮疹腹泻、关节痛、肌痛及神经精神症状等表现。患者的临床表现迅速发展,包括出血和(或)凝血障碍、呼吸困难低血压,甚至进展为休克。许多患者会出现呼吸系统症状,包括咳嗽和呼吸急促,可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),并伴有低氧血症,可能需要行机械通气。严重的细胞因子风暴可造成急性肾损伤、急性肝损伤,甚至心肌病
检查诊断
不同原因导致的细胞因子风暴的实验室检查结果往往不具有特异性。非特异性的炎症标志物改变,如C反应蛋白(CRP)普遍升高、白细胞增多白细胞减少症、贫血、血小板减少铁蛋白和D-二聚体水平升高,均缺少临床特异性。希望凭借患者的临床基本特征区别感染或非感染因素导致的细胞因子风暴是不现实的。因为细胞因子的半衰期很短,循环中的细胞因子水平在全球范围内不容易获得准确的测量结果,且循环中的细胞因子水平无法准确反映局部组织的水平。因此,目前尚无细胞因子的具体阈值范围作为细胞因子风暴的诊断标准。
在基础病因更复杂的ICU患者中,由单一的细胞因子区分感染或非感染因素导致的细胞因子风暴较为困难,具体某一细胞因子为“正常”或“过度”升高的阀值也难以确定。这些内容的规范仍有待未来更多的研究提供可参考的数据。对循环中细胞因子的变化进行持续监测可能有助于鉴别某些不同诱因的细胞因子风暴。与脓毒症诱导的细胞因子风暴患者相比,由CAR-T治疗导致的细胞因子风暴患者的血清细胞因子水平(最显著的是干扰素-γ)通常更高,而脓毒症诱导的细胞因子风暴患者循环中的IL-1β、降钙素原及内皮损伤标志物水平通常更高。因此,联合检测排除感染和测定血清细胞因子有助于确定细胞因子风暴的原因。值得注意的是,非感染因素也可能导致感染,且在治疗过程中感染会发展,继续监测感染的发生非常有必要。
就诊科室
细胞因子风暴是病程由轻症向重症和危重症转换的一个重要节点,同时也是造成重症和危重症死亡的一个原因,主要就诊科室为感染科重症监护室。
治疗
细胞因子风暴的一般治疗策略包括维持重要器官的功能、控制潜在疾病、消除异常免疫系统激活的触发因素及靶向免疫调节或非特异性免疫抑制以限制激活免疫系统的附带损害等。对于感染诱导的细胞因子风暴,治疗的关键在于感染病灶的控制及抗感染治疗。由于大多数病毒感染缺乏有效的治疗药物,故病毒感染诱导的细胞因子风暴比细菌感染的治疗更复杂。由于细胞因子风暴在严重感染中的作用较复杂,故目前细胞因子风暴的治疗研究进展大多集中在CAR-T治疗、HLH等非感染因素中。针对IL-6等的抗体治疗和糖皮质激素等在非感染因素导致的细胞因子风暴中均起到较好的效果。最近一种结合干扰素γ的单克隆抗体也被批准用于原发性HLH患者的细胞因子风暴治疗。该抗体治疗合并严重感染的HLH患者时,对感染的控制并未产生影响。抗TNF治疗在某些自身免疫性疾病驱动的细胞因子风暴条件下有效,但其在脓毒症患者中的疗效和安全性仍有待更多的证据支持。
值得注意的是,中和某种特定的细胞因子(如抗IL-6、抗TNF、抗干扰素-γ或抗IL-1β抗体)并不总是在所有的细胞因子风暴中都有效,影响其效果的关键因素是循环及组织中该细胞因子的水平高低。此外,中和细胞因子的各种治疗方法具有各自的不良反应和风险。联合治疗比单药治疗有更多的潜在风险。病理性炎症本身就是一种免疫缺陷病,会使患者面临感染的风险,而免疫抑制剂很可能会进一步增加这种风险。
发展历史
2018年以前,人们把由感染、药物等因素引发的细胞因子风暴统一命名为细胞因子风暴综合征(cytokine storm 综合征,CSS),但随着免疫治疗的发展,人们发现免疫药物或免疫细胞疗法引起的细胞因子风暴在机制上与其他因素所诱发的有所不同,由这类因素引起的细胞因子大量释放继而导致的一系列连锁反应命名为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)。
CSS的发展
细胞因子风暴综合征是一个涵盖多种免疫调节失调疾病的术语,包括具有全身性症状、系统性炎症和多器官功能衰竭,如果治疗不当可导致多器官功能衰竭。最早在1952年,Farquhar和 Claireaux在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(family hemophagocytie lymphohistiocytosis,fHLH)中描述了CS症状,1993年,最早由Ferrara等在移植物抗宿主病(graftversushost disease,GVHD)中提出“细胞因子风暴”这个词,直到2002年严重急性呼吸综合征的突然爆发和全球流行,细胞因子风暴这个词开始用于描述感染过程中出现的严重免疫反应,包括之后2005年的甲型H5N1流感病毒和2009年的H1N1猪流感,把这种由感染性病毒和自身免疫性疾病引起的细胞因子风暴命名为“细胞因子风暴综合征”。
CRS的发展
细胞因子释放综合征是一种因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身性炎症反应综合征,起初也被归纳至细胞因子风暴综合征中,1990年CD3单克隆抗体OKT3应用于CIK细胞治疗,2006年人源化CD28的超级激动剂TGNI412注射后,患者出现全身性炎症反应,特点为促炎症细胞因子的迅速释放。随着免疫治疗的发展,相继发现使用nivolumab等后也会发生全身性炎症反应,并CAR-T等疗法的运用也出现了类似现象,2018年美国ASBMT的共识,将CRS定义为任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应,与传统意义的CSS区分开来。
重大事件
埃博拉禽流感病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒感染的最后阶段,细胞因子风暴起主要作用。COVID-19的病理生理机制中存在细胞因子风暴,造成肺部和其他器官严重免疫损伤。1997年,在东南亚,禽流感病毒(influenza virus A/甲型H5N1流感病毒 strains)在人群造成了散发流行。在感染后,患者死亡率大于50%。细胞因子风暴是其主要致死原因。A/H5N1禽流感病毒是强效的细胞因子诱生剂,可刺激人体迅速产生的大量的多种细胞因子,如TNF-α,IFN(干扰素)-γ,IFN-α/β,IL-6,IL-1,MIP-1(Macrophage Inflammatory Protein),MIG(Monokine Induced by IFN-γ), IP-10(Interferon-gamma-Inducible Protein),MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein),RANTES(Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted)和IL-8等。巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞是产生上述细胞因子的主要细胞。TNF-α,IFN-γ和IL-6是主要的致病性细胞因子。细胞因子风暴引发广泛的肺水肿肺泡出血、急性肺炎、组织的损伤和坏死、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress 综合征, ARDS)和多器官功能衰竭。2009年,甲型流感病毒(HIN1)在世界范围内大流行。2009年5月29日,墨西哥政府报告了4910位确诊病例,其中85位死亡。细胞因子风暴是其重要的致死因素。回溯1918年的世界流感大流行时发现,流行病毒株为A/H1N1,感染者的死亡率为5%~10%,青壮个体死亡率明显偏高。推测,细胞因子风暴亦为其重要致死因素。
目录
概述
名词介绍
发生原因
感染
非感染因素
病理生理学
病理免疫细胞
驱动细胞因子
临床表现
检查诊断
就诊科室
治疗
发展历史
CSS的发展
CRS的发展
重大事件
参考资料