隆武二年（1646）十一月十八日，明两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜等拥戴朱常瀛朱由榔于肇庆市称帝，以次年为永历元年。朱由榔，朱翊钧之孙，桂恭王朱常瀛少子。初封永明王。

1644年，北京城被起义军攻破，崇祯自尽，明朝中央政府覆灭。后清军入关，明朝皇室后裔在南方建立了多个地方政权。但是，由于作战不利，弘光朝和隆武朝先后被击溃。南明军民抵抗清军的活动缺乏统一领导。桂王朱由榔称帝后，虽然短暂的出现过永历绍武并立的情况，但是由于绍武朝被击溃，永历朝成为最后一个由明朝皇室后裔领导地方政权。永历依靠原农民起义军，在西南东南等地区坚持与清军斗争。1661年，永历逃亡缅甸。1662年，朱由榔朱由榔在昆明市被杀，南明永历政权灭亡（永历帝逃亡缅甸后，永历政权在中国境内依据没有土地，也有学者认为此时永历政权便已经灭亡）。

自李自成死后，余部分为二支，分别由郝永忠、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南省，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联合抗清。永历元年（1647），郝摇旗部护卫逃来广西壮族自治区的朱常瀛居柳州市，并出击桂林市。年底，大败清军于全州县，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。这时，广东省、四川省等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜瓖、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。另外，永历朱由榔还专门派使节前往川东石柱争取四川总兵、秦良玉秦良玉的支持：《春晖堂笔记》写本卷中《永历杂记》有一则云：“当入滇之先，遣使往忠州加秦良玉太子太傅，任以四川招讨使，仍以镇东将军督兵靖川中诸贼。”。一时间，大明名义控制的区域扩大到了云南省、贵州省、广东省、广西壮族自治区、湖南省、江西省、四川省七省，还包括北方山西、陕西省、甘肃省三省一部以及东南福建省和浙江省两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。在抗清名将何腾蛟、瞿式耜、堵胤锡、郑成功等的支持下，尤其是大顺、大西农民军与之联合抗清，永历政权得以生存下来，声势颇大。永历二年（1648）春收复了湖广、桂部分地区。永历六年（1652）收复广西全境。接着北取长沙市，东扫江西，收复二州16郡，但永历朝廷内部矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。永历三年至四年（1649—1650），何腾蛟、瞿式、张同敞等人先后在湘潭市、桂林市的战役中被俘牺牲，清军重新占领湖南省、广西壮族自治区；其他刚刚收复的失地也相继丢掉了。不久，李过病亡，其子李来亨同其他农民军将领率部脱离大明朝廷，转移到巴东荆襄地区组成东十三家军，独立抗清。这支部队一直坚持到清康熙三年（1664）。

永历六年（1652），永历朝接受张献忠部将孙可望、李定国联合抗清建议，永历帝前往安龙县。不久，以大西军余部为主体的明军对清军展开了全面反击。李定国率军8万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙清定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南省取得衡州之战，击毙清敬谨亲王尼堪，天下震动。同时，刘文秀亦出击四川省，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。东南沿海的张煌言、郑成功等的抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武海大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南省、贵州省、广西壮族自治区三省全部，湖南、四川两省大部，广东省、江西省、福建省、湖北四省一部，出现了南明时期第二次抗清斗争的高潮。之后，刘文秀于四川省用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林市、衡州之战之大功，逼走李定国，自己统兵却在宝庆战役中失利。东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。所以明军在四川、湖南省、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。之后李定国与郑成功联络，于永历七年（1653）、八年（1654）率军两次进军广东，约定与朱成功会师广州市，一举收复广东。虽然李定国部队先后取得高州大捷和江门大捷，但郑军屡误约期，加上瘟疫流行，导致肇庆战役和新会战役没能成功。但郑成功部队并没有闲着，永历十年（1656），郑军取得泉州湾大捷，十一年（1657）又取得护国岭大捷，同年王兴率部取得文村大捷。永历十年（1656年），孙可望秘谋篡位，引发了大明内讧，李定国拥永历帝至云南省，次年大败孙可望，孙可望势穷叛变降清。孙可望投清后，西南军事情报尽供清廷，云贵高原虚实尽为清军所知。永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南省、四川省、广西壮族自治区三路进攻贵州省。年底吴三桂攻入云南，次年正月，下昆明市，进入云南，永历帝逃往缅甸。李定国率全军设伏于磨盘山，试图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸泄密导致未能大获全胜，南明军队精锐损失尽，此即磨盘山血战。这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷一系列的胜利。郑军一度兵临南京城下，并收复长江中下游平原四府地方，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门市。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭在成功，但郑成功沉着应战，取得厦门海大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。

公元1646年，朱聿键朱聿键在福建汀州被清军俘虏，随即被害。国不可一日无主。按照明朝的当时的继承制度，皇位应该由朱翊钧的直系男性后裔继承。而当时明神宗的男性后裔只剩下朱由榔一人。于是在广西巡抚瞿式耜等人的拥立下，同年十月初十日（一说十四日）朱由榔称监国于肇庆市，以丁魁楚为首席大学士兼兵部尚书，瞿式耜为东阁大学士兼吏部左侍郎管尚书事，同时任命了各部院官员。

监国七天之后，十六日赣州市失守（十月初四日）的消息传到肇庆。肇庆距离赣州还有相当一段路程，但举朝汹汹，监国的喜庆气氛消失得无影无踪。司礼监太监王坤主张立即逃难，首辅丁魁楚随声附和，大学士瞿式耜等力主镇定，也只推迟了四天。十月二十日，朱由榔逃往梧州市。这种行为无异于放弃广东省，导致永历朝廷在广东人心尽失。

十一月初二日，隆武朝大学士苏观生同广东布政使顾元镜、侍郎王应华等在广州市奉请朱聿键之弟朱聿鐭朱聿监国，并且抢在朱由榔之前，在同月初五日正式称帝，改第二年为绍武元年。

十一月初八日，朱聿鐭在广州即位的消息传到梧州，为收拾广东民心，朱由榔于十一月十二日东返肇庆市，十八日宣布即皇帝位，改第二年为永历元年。同时，追尊其父朱常瀛为端皇帝，兄朱由（木爱）为桂恭王；嫡母王氏为慈圣皇太后，生母马氏为昭圣皇太后。

十二月十五日，正当绍武政权在同永历朝廷激战正酣，并且占据上风的时候。清军在佟养甲、李成栋统率下，伪装成明朝军队，出其不意地攻占广州市。朱聿鐭及大学士苏观生自杀殉国，广东省沦陷。

十二月二十六日永历朝廷离开肇庆再度逃入广西壮族自治区。

公元1647年正月初一日，朱由榔到达梧州市，仍恐不安全，又经平乐府（今桂林市市东南）逃到桂林。

公元1647年正月十九日，李成栋部于顺治四年正月十九日由三水区进至高明区，留守肇庆市的明两广总督朱治涧不战而逃。李成栋即命部将罗成耀留镇肇庆，自己领主力进攻梧州。梧州守将陈邦传弃城而逃。二十九日，李成栋占领梧州。二月间，明内阁首辅丁魁楚投降，被杀。

公元1652年（清顺治九年、明永历六年）春，清廷命定南王孔有德由桂林出河池，进攻贵州省，命吴三桂由嘉定（四川乐山）出宜宾市（四川宜昌）进攻川南。清廷的目的是要用两路夹击之策，实现对大西军抗清基地的包围。面对紧迫局势，李定国给孙可望写信，要求出兵湖广，粉碎清兵围剿。孙可望表示同意，决定大西军兵分两路出击，北路军以刘文秀为主将，白文选、王复臣为副将，进攻四川省；东路军以李定国为主将，马进忠、冯双礼为副将，进攻湖南省。孙可望则统率”驾前军”留守滇黔，大西军从此开始与清军主力正面交锋。

三月，李定国率步骑八万和五十头战象出征。临行前订约法五条：不杀人、不奸淫、不抢财货、不宰耕牛、不放火，有力地保证了军纪和部队战斗力。五月，北路军连克（芷江侗族自治县）、靖（湖南靖县）、武岗诸州。镇守邵阳市（湖南邵阳）的清将沈永忠急忙向孔有德告急，孔有德从桂林市分兵救援。李定国抢在援敌之前，从枫木岭渡江直取宝庆，消灭清军五千。

六月，李定国出兵祁阳市，准备夺取广西壮族自治区的门户全州县，消灭桂林孔有德。他兵分三路，由冯双礼率左路取全州，张胜率右路攻严关（兴安县严关镇），自己亲率一路攻桂林外围据点，然后三路合攻桂林。在桂林之役中，大西军作战勇猛顽强，速战速决。左路出奇制胜，很快攻克全州，李定国当机立断，命令部队勿入全州，与自己合兵推进，直趋严关。这个决策为取得桂林大捷打下了基础。

严关位于桂林市以北，抢占它便扼住了桂林的通道。六月三十日，清军来夺严关，大西军奋勇抵抗，死者不计其数。七月初一，孔有德又率精锐来攻，只见两军还没有交战，大西军的战象就扑来，清军马匹都受惊了，孔有德大败而跑，大西军趁势掩杀过去，只有孔有德一人逃回桂林城。大西军乘胜追至桂林，将城包围。七月初四，大西军登云梯攻城，孔有德额头已中一箭，他自知走投无路，于是把所有的家产放在一个屋子里，然后又亲自把自己的爱妻们杀掉，最后自焚而死。仅有一女孔四贞逃脱。

桂林大捷后，广西壮族自治区全境很快被收复，有些地区的百姓，不等大西军到，便自动将清军驱逐，李定国下令不要乱杀无辜，先安置百姓，明将胡一青、赵印选、马宝等相继归顺李定国。为此，李定国在桂林七星岩摆下酒宴，庆祝胜利。他对兵部尚书刘远生说：“文、张诸公（指文天祥、张世杰）其精忠浩气，固足以光昭青史，为天地生色，然吾之对于国家，窃不愿有此结果也。”表达了他决心收复被清军占领的土地，恢复明朝的志向。

八月，李定国以明巡抚徐天佑守桂林市，又率军北上直捣湖南省，连取全州县、永州市（湖南零陵）。九月，李定国进攻衡州府（衡阳市），守将沈永忠再次弃城逃跑，长沙市巡抚金廷献沿长沙逃至郫州，监司以下官员都逃遁一空，清军还没有到来，整个湖南的清军却都跑光了。李定国在衡州安设官员，休整部队，准备继续北进。

同时，李定国又命令马宝率广西壮族自治区明军东取阳山县、连州市，占领广东省西北部，派马进忠、冯双礼北取长沙，攻占常德市、岳州，命高文贵东进江西省，连下永新县、安福、永宁、龙泉，围攻赣西重镇吉安县。李定国自七月出兵以来收复两个州，十六个郡，大致有三千里的土地重新回到南明手里。取得了史称“湘桂大捷”的胜利。

李定国的部队不仅战斗力强，而且纪律严明。明遗老李寄描述说：“定国兵律极严，驻师半载（指在长沙市），居民不知有兵，入市输买。定国所将半为罗佬，虽其士官极难束，何定国御之有法也。”

清军在湖广接连失利，使清政府大为震惊，急忙命洪承畴经略湖广、云贵高原、两广，趋长沙。十一月，清廷又派敬谨亲王尼堪任定远大将军，率领三贝勒、八固山共十五万精兵朝长沙扑来。面对强敌，李定国进行了周密的布署：大西军暂退出长沙，引诱清兵渡湘江，将冯双礼、马进忠部埋伏白市，待清兵过衡山，李定国从蒸水（衡山西南）正面攻击，冯、马二将背后出击，两军相夹，合歼尼堪。但这一计划却被冯双礼透露给孙可望，孙可望不想让李定国立功，却暗自想着怎么陷害他。密令冯双礼退出伏击，马进忠见状也撤离了战场。

十一月十九日，尼堪进抵衡州，李定国在蒸水率军出击，接着转战到城北香草庵、草街，不分胜负，为此李定国准备采用伏击战术。二十四日，双方再战，李定国佯装败退，尼堪紧追不舍，追至演武亭，一声炮响，大西军伏兵四起，团团围住尼堪，李定国手举大刀，将尼堪一劈两半。清军失去主帅，大败而逃。李定国缴获了尼堪的甲、绣旗，正准备乘胜追击，才发现冯双礼、马进忠未到，派人侦察说已走湘乡市。李定国才知自己是孤军作战，无法扩大战果，只得收兵向武岗转移。衡州战役后，李定国叫人绘制孔有德、尼堪画像，刊布粤楚，“露布告捷”。

桂林市、衡州府两次大捷，使得清廷朝野震动，一听到李定国的名字就颤栗不已，甚至还有放弃西南各省与李定国平分天下讲和的打算。李定国出征不足一年，纵横数省，收复湘、桂，击败清军数十万，掀起了继1647年第一次抗清高潮后的第二次抗清高潮。黄宗羲赞道：“逮夫李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王，天下震动。此万历戊午以来全盛天下所不能有。”

公元1661年，清军攻入云南省，永历流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继位。1661年8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫。

莽白得到清军进入缅境的消息后，曾写信给吴三桂，到1662年1月22日，莽白将朱由榔献给吴三桂，明朝皇统彻底灭亡。1662年6月1日，永历帝父子及眷属25人在昆明篦子坡遭弓弦勒死，终年40岁。

1661年，吴三桂率清军入缅，索求朱由榔，十二月缅甸国王将永历帝交于清军，次年六月永历帝与其子等被吴三桂处死于昆明市。七月，李定国在勐腊得知永历死讯，亦忧愤而死。其后退守台湾郑成功集团沿用大明永历法统直到永历三十七年十二月郑克塽降清止，郑氏政权名义上一直奉永历帝为正朔，使用永历年号。

这次抵抗斗争虽然最终失败了，但它的影响和意义是极其深远的。