尼可地尔(英文名:Nicorandil),是烟酸胺的硝酸
衍生物,可阻止细胞内钙离子游离,增加细胞膜对钾离子的通透性,扩张冠状血管,持续性增加冠状动脉血流量,抑制
冠状动脉痉挛。用于冠心病心绞痛的预防和治疗。
该药常见的不良反应为头痛、眩晕、恶心、周身不适等。尼可地尔可导致胃肠道、皮肤及黏膜的
溃疡,不及时停药可能进展为并发症,英国药品和健康产品管理局(MHRA)建议其作为
稳定型心绞痛的二线治疗。
尼可地尔是
烟酸胺的硝酸酯
衍生物,可阻止细胞内钙离子游离,增加细胞膜对钾离子的通透性,扩张冠状血管,持续性增加
冠状动脉血流量,抑制
冠状动脉痉挛。在扩张冠状动脉时,并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。同时,该药还具有抑制
血小板聚集防止血栓形成的作用。
片剂:口服后胃肠道吸收良好,
血浆药物浓度峰值出现在口服后30~60分钟。
生物利用度为75%。体内代谢过程主要是脱硝酸酯,占口服药量20%的主要
代谢产物经尿液中排出体外。血浆清除半衰期约1小时。仅有少量的尼可地尔与血浆蛋白结合。
注射液:治疗
充血性心力衰竭时,静脉给药于5~15min内达最大效应,单次给药的作用持续时间最长可达2h,1h达最大效应。蛋白结合率为24%,分布容积为1~1.4L/kg。主要通过脱硝基和氧化两条
代谢途径在肝脏广泛代谢,代谢产物为N-(2-
羟基乙基)-
尼古丁、尼可地尔-N-
氧化物和羟基尼可地尔。其中无活性的N-(2-羟基乙基)-烟碱是母体化合物经脱硝基代谢而成。该代谢物很快进一步降解为烟碱尿酸,再降解为烟碱及代谢物。给药量的30%经肾脏排泄,随胆汁排泄量小于2%,是否随乳汁排泄尚不明确,总体清除率为850~870ml/min。
心悸病、
胸痛、下肢浮肿,大剂量时可出现血压降低和(或)心率增快。
尼可地尔在心脏处于下列状态下应避免使用或谨慎使用:低血容量、收缩压低下、
肺水肿。
2016年3月4日,英国药品和健康产品管理局(
MHRA)更新了关于使用尼可地尔作为
稳定型心绞痛二线治疗的建议,认为除非停药,否则部分
溃疡可进展为并发症。尼可地尔诱导的溃疡最常见于胃肠道(罕见);其次为皮肤和粘膜,包括眼部(十分罕见)。相关的风险因素包括憩室病患者可能存在瘘形成或者肠道穿孔的风险。与阿司匹林、非甾体
抗炎药或
糖皮质激素联用也可增加胃肠道溃疡、穿孔或者出血的风险。
1984年,尼可地尔由日本Chugai制药株式会社开发并在日本上市,尼可地尔是首个用于临床的ATP敏感的
钾离子通道开放剂,临床研究证实它适用于各类型心绞痛,而且能显著减少心血管事件的发生风险,改善预后。尼可地尔片的上市应用始于上世纪八十年代,其与
硝酸酯类药物的NO供体机制以及扩血管作用类似,长期以来单
硝酸异山梨酯等长效药物在
冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗中占据主要地位,但随着硝酸酯类等常用药低反应或耐药等现象,以及心血管系统药物市场格局变化,尼可地尔的市场出现了新的机会。分析近五年(2017~2021年)尼可地尔相关制剂在中国的销售额可以看到,尼可地尔片和注射用尼可地尔销售额都保持持续增长。与零售端相比,尼可地尔片在
公立医院内的使用情形占比超过95%,销售额主要来自图中柱形图所示的6家企业。值得注意的是,虽然目前尼可地尔片有50多个批件,但仍没有仿制药通过一致性评价。查询CDE
临床试验登记平台显示有八家企业布局了等效性研究,其中仁合益康已经完成试验。加速布局过评将成为抢占尼可地尔片市场竞争先机的重要策略。
尼可地尔(Nicorandil),为
烟酰胺的
硝酸衍生物,属于钾通道开放剂,化学名为N-[2-(Nitroxy)
乙酯]-3-pyridinecarboxamide,
分子式为C8H9N3O4,分子量为211.2。
2011年12月28日,普罗克斯股份公司申请了一项关于尼可地尔制备方法的专利,该发明公开了由N-(2-
羟基乙基)烟胺(15)开始应用在
乙酸酐的存在下用硝酸硝化来合成尼可地尔(1)2-(烟酰胺)乙基硝酸酯的方法。所述的合成方法特别有利,因为它解决了应用
硝酸作为
硝化剂涉及的安全性问题,并且使得所分离的产物具有优异的产率和质量。预估到期日为2031年12月28日。