阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性的造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血性贫血，是一种良性克隆性疾病。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症是由一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A基因突变所致，临床主要表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、静脉血栓形成等。阵发性睡眠性血红蛋白尿症的检查手段包括血常规检查、骨髓象检查和酸溶血试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验等诊断性试验，可通过支持对症治疗、控制溶血发作、骨髓移植等方式进行治疗，其中骨髓移植是唯一可以治愈该病的方法。PNH病人中位生存期10~15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发病年龄在各年龄组均有报道，从2岁至80岁以上，以青壮年患者居多，20~40岁约占77%。男女均可发病。北京协和医院报道，中国与其他亚洲国家患者女性比例相似，均显著低于欧美国家。综合中国14个不同地区报道的651例中男女之比2.4:1。1882年，保罗·斯特鲁宾（Paul Strübing）首先观察到PNH红细胞在睡眠时的酸性环境下对补体敏感。1904年，维也纳的朱利叶斯·多纳特（Julius Donath）和卡尔·兰茨泰纳（Karl Landsteiner）发现了冷反应性自身抗体导致的阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

国际PNH工作组（I-PIG）将PNH患者分为如下几类：

该病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinosital glycan class A，PIGA）基因突变所致。PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinosital，GPI）锚所必需的。异常的造血干细胞及其所有子代细胞（红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板）GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。

PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。此外，PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度。PNH Ⅲ型细胞为完全缺失；Ⅱ型细胞部分缺失；Ⅰ型细胞表达正常。病人体内各型细胞数量与溶血性贫血程度有关。

PNH具有血栓形成倾向，机制尚未明确，可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关。

PNH是一种获得性疾病，没有先天发病的报道（先天性CD59缺乏除外），也没有家族聚集倾向。PNH发病率在西方国家为（1~2）/100万人口/年，标化人口为1.3/100万人口/年。在中国牡丹江市地区曾作长期调查，据1994年报道标化发病率为2.7/10万人口。随着应用流式细胞技术诊断PNH方法的普及，有可能会使PNH发病率上升。中国在2011年开始的全国9个中心的PNH登记研究中，截至2016年5月，共登记700例患者。PNH的发病率没有非常精确的统计，但总体上北方比南方更为常见，总的发病率应与再生不良性贫血（再障，AA）类似，在1/10万左右，较欧美常见。

发病年龄在各年龄组均有报道，从2岁至80岁以上，以青壮年患者居多，20~40岁约占77%。男女均可发病。北京协和医院报道，中国与其他亚洲国家患者女性比例相似，均显著低于欧美国家。综合中国14个不同地区报道的651例中男女之比2.4:1。

PNH患者各种异常血细胞缺乏GPI锚连蛋白是其产生多种临床症状的基础，现分述如下。

红细胞的变化：红细胞表面缺乏两种重要的补体调节蛋白是其对补体敏感性异常增高的最主要的原因。C3转化酶衰变加速，可与C3b或C4b结合，防止补体的继续激活和放大；膜攻击复合物抑制因子（membrane attack complex inhibitor factor，MACIF）或称反应性溶血膜抑制物，可防止C9的聚合和膜攻击复合物C5b-9的形成。PNH红细胞缺乏这些蛋白，因而对补体异常敏感而导致溶血。

免疫细胞的变化：PNH患者的中性粒细胞也缺乏CD55、CD59，因而对补体敏感而导致溶血。异常中性粒细胞还缺乏其他GPI锚连蛋白，碱性磷酸酶和Ⅲ型Fcγ受体（FcRγⅢb，CD16b），前者对细胞功能的影响还不清楚，后者有清除血循环中免疫复合物的作用。单核细胞表面的CD14（内毒素结合蛋白受体）在PNH也缺乏，内毒素或脂多糖通过CD14激活单核细胞产生肿瘤坏死因子，PNH细胞此功能受损。淋巴细胞的5'-核酸酶也是GPI连接蛋白，PNH患者中一部分B淋巴细胞和T淋巴细胞也可受累。总之，PNH患者容易遭受感染，总体抗感染能力可能降低。

血小板的变化：PNH患者的血小板也缺乏CD59，因此有更多的含C9聚合物的复合体附着在膜上，引起囊泡化，使较多的原在内层的酸性磷脂暴露在外表面，增加了因子Va、Xa的作用面，遂有较多凝血酶原变为凝血酶，这是PNH患者容易发生栓塞的一个原因。另外，PNH患者单核细胞缺乏尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR，也是一种GPI锚连蛋白），使局部产生的纤溶酶不足，血凝块稳固，增加栓塞倾向。

可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血；若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重。

晨起血色素尿是该病典型表现，约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等；轻者仅为尿隐血试验阳性。睡眠后溶血性贫血加重的机制尚未闸明，可能与睡眠中血液酸化有关。此外，感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血色素尿。

PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少。血小板减少可有出血倾向，严重出血为该病死因之一。

凡有严重溶血，具有较大PNH克隆的病例，易有血栓形成。欧美报道23.1%~49.7%患者在病程中可发生一次或一次以上血栓形成，而中国发生率（5.3%）较低，且血栓形成发生较晚，多为单发，主要在肢体表浅静脉，很少累及内脏血管，静脉比动脉多见，病情较轻，很少引起死亡。如病程中反复发生腹痛，可能与血栓形成有关，可见肠系膜血栓形成、脾栓塞、肝静脉血栓形成所致Budd-Chiari综合征；肺微血管血栓形成可致动脉性肺动脉高压；大脑静脉最易累及矢状窦血栓形成，有头痛、眼痛、视乳头水肿、偏瘫等，个别见附睾静脉血栓形成、周围肢体静脉血栓形成、肾静脉血栓形成等。血栓形成的原因与多种危险因素有关，包括血小板缺失CD59、补体激活血小板功能异常，血管内反复溶血性贫血、一氧化氮（NO）的耗竭均可使血小板聚集增强，血浆凝血因子活性增高及纤溶受损等。

易有继发感染，以支气管、肺部及泌尿生殖道感染较为常见，感染的原因与中性粒细胞减少及吞噬功能降低，以及溶血导致单核巨噬细胞系统封闭有关。感染可诱发溶血或引起AA危象。

多数患者有不同程度血尿、蛋白尿及肾功能减退，多在起病5年内发生。X线检查见肾脏外形单侧或双侧增大，密度较高，皮质梗死、增厚，肾乳头坏死。在严重血红蛋白尿发作期，可发生急性肾衰竭。

约9%患者有黄疸。

因溶血性贫血产生大量游离血色素使NO耗竭致平滑肌功能障碍，引起吞咽困难、食管肌肉痉挛、腹痛及勃起障碍。脾常轻度或中度增大，肝轻度或中度肿大，少数病例由于长期大量溶血形成胆红素性结石。也有报告该病可合并肿瘤，包括淋巴瘤和白血病。伴有妊娠常可致流产、死胎，且妊娠可以诱发溶血发作，增加血栓形成的发生率，对母体有生命危险。

贫血程度轻重不一，红细胞形态无特殊，伴溶血者可轻度大红细胞增多，大小不一，若伴缺铁，可见小细胞低色素改变。网织红细胞轻至中度增多，但不及其他类型溶血性贫血为高。中性粒细胞数常减少，感染时可升高，此与AA不同。免疫细胞碱性磷酸酶活力降低。血小板可有中至重度减少，血小板寿命多为正常。半数以上有全血细胞减少，以血红蛋白尿不发作组为著。

骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。

可有血红蛋白尿或尿潜血阳性，镜检无红细胞。含铁血黄素尿（Rous试验）常持续阳性。

主要为红细胞破坏增加的检查，用于确定是否存在溶血及溶血部位。包括血浆游离血红蛋白升高、血清血红素蛋白降低、尿血红蛋白呈阳性、尿含铁血黄素呈阳性。

针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。

流式细胞术测定GPI锚蛋白：应用针对GPI锚蛋白包括CD55、CD59、CD16、CD67、CD24等的相应抗体做免疫荧光染色，以流式细胞仪检测并计数缺乏这类膜蛋白的异常细胞比例，是诊断PNH灵敏且特异的方法。PNH患者不论外周血红细胞、中性粒细胞或骨髓单个核细胞CD59阴性细胞均\u003e10%，当CD55-或CD59-细胞占3%~5%时即可检出，远较酸溶血性贫血试验敏感。PNH克隆累及造血细胞次序为粒细胞→单核细胞→红细胞→淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比外周血早，建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚蛋白缺失。CD59敏感度要高于CD55，CD59-粒细胞可最早被检出，有早期诊断价值，且不易受输血影响。

流式细胞术检测气单胞菌属溶素变异体：嗜水气单胞菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合GPI锚链蛋白。通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（fluorescent aerolysin，FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞。FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血性贫血的影响，对一些临床上高度怀疑，而CD55、CD59检测不能确诊的病例，可以结合FLAER检查，获得明确诊断；应用FLAER分析方法诊断并监测PNH患者，可精确分出Ⅱ、Ⅲ型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于PNH患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制治疗的血细胞减少患者，尤其是AA、骨髓增生异常综合征等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及早发现病情变化。

特异性血清学试验：酸溶血试验（PNH患者中约79%该试验阳性）、蔗糖溶血试验（PNH患者约88%阳性，其缺点是易出现假阳性反应）、蛇毒因子溶血试验（敏感性比酸溶血试验强，比蔗糖溶血试验略差，PNH患者约81%阳性）、微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。

临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。

1.酸溶血试验（Ham试验）、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。

2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞\u003e10%（5%~10%为可疑），或FLAER阴性细胞\u003e1%。

再生不良性贫血：PNH容易与之混淆的原因是很多病例也有全血细胞减少。两者的主要鉴别点是再生障碍性贫血应该骨髓增生减低，而PNH是骨髓增生活跃（特别是红系）。若骨髓增生减低而又能查出类似PNH的异常红细胞，或是有PNH的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有两病（属再障-PNH综合征）。

缺铁性贫血：PNH因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是，补铁后不能使贫血得到彻底地纠正。

营养性巨幼细胞性贫血：因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正该病所致贫血。

骨髓增生异常综合征（MDS）：个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。但PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失。极个别患者可完全变为MDS。另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现，MDS如出现PNH克隆可能提示预后良好。

促进正常造血功能的恢复，尽量避免诱发因素，控制急性溶血性贫血发作，防治并发症。根治有赖于骨髓移植，但不作为首选。

输血：必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。

雄激素：可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成。

铁剂：如有缺铁证据，小剂量（常规量的1/3~1/10）铁剂治疗，如有溶血应停用。

糖皮质激素：作用机制可能与抑制替代途径的补体激活有关。剂量为泼尼松20~60mg/d[0.25~1mg/（千克d）]，溶血控制后可隔日口服15~40mg维持。急性溶血性贫血发作也可用氢化可的松100~200mg/d或地塞米松10~15mg/d静脉滴注，多数血红蛋白尿可在1~3天内消失，7天内尿潜血转阴，为防止复发，改口服泼尼松维持。约50%以上患者可能有效，若泼尼松应用4~6周后无效，可停用。

碳酸氢钠：口服或静脉滴注5%碳酸氢钠，碱化血液、尿液。

抗氧化药物：对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素e，效果并不肯定。

抗补体单克隆抗体：依库珠单抗（Eculizumab）是人源化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。可显著减轻血管内溶血性贫血，减少血栓形成，延长生存期。推荐剂量每周静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。应用前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，该药虽能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能性。应用依库珠单抗的指征为：①具有中度或重度PNH症状（如显著的血管内溶血和生活质量很差）。②已经发生或正在发生PNH的合并症，如血栓或肾功能不全的患者。

小剂量化疗：有应用6-嘌呤或苯丁酸氮芥加泼尼松或长春新碱、环磷酰胺和泼尼松联合或美法仑加泼尼松治疗以抑制PNH干细胞，但多数报告认为疗效不确定。

尽量减少血红蛋白尿的诱发因素，急性溶血发作时口服NaHCO33g/d。

尽管有病人出现过动脉血栓，但PNH患者血栓常发生在静脉。在无绝对禁忌证情况下（如中枢神经系统出血性梗死），急性血栓事件需要接受肝素抗凝。在病人发生急性布加综合征时，可考虑系统性溶栓治疗或血栓部位直接搭桥造管的溶栓治疗。若无禁忌证，既往有过血栓并发症病史的PNH病人应一直持续抗凝治疗（即使病人接受依库珠单抗）。对于需长期抗凝的PNH病人，维生素K拮抗剂如香豆素较为常用。低分子肝素或口服抗凝剂（如直接凝血酶抑制物及凝血因子Ⅹa抑制剂）是否为低效，高效或等效抗凝药，尚无定论。依库珠单抗可以减少血栓并发症发生风险。对于依库珠单抗治疗前无血栓病史者，使用依库珠单抗时不需接受预防抗凝治疗；但在依库珠单抗治疗前既往有血栓病史患者，依然推荐接受持续抗凝治疗。

抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环抱素等免疫抑制剂对伴有骨髓增生不良的AA-PNH综合征有一定疗效，对经典型PNH无效。但必须注意ATG/ALG易诱发补体的激活。

根治该病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞，因此骨髓移植是唯一可以治愈该病的方法。但是，PNH是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，补体抑制对溶血性贫血发作疗效确切，而骨髓移植带有一定风险。因此，对PNH患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能决定。

治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主，依库珠单抗尚未批准应用于妊娠期妇女。必要时给予肝素预防血栓，直至产后6周。

PNH病人中位生存期10~15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可转变成AA外，少数病人转化为骨髓增生异常综合征或急性白血病，预后不良。

1882年，保罗·斯特鲁宾（Paul Strübing）首先观察到PNH红细胞在睡眠时的酸性环境下对补体敏感。1939年，托马斯·霍尔·哈姆（Thomas Hale Ham）首先报道了PNH红细胞在酸性血清中出现补体介导的溶血，并且使Ham试验成为诊断的特异性实验。直到20世纪90年代中期，才由流式细胞仪检测对该病的诊断进行了补充。

1904年，维也纳的朱利叶斯·多纳特（Julius Donath）和卡尔·兰茨泰纳（Karl Landsteiner）发现了冷反应性自身抗体导致的阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

1985年，人们认识到PNH表面有一种锚，可将蛋白连接在细胞膜上。1989年，人们发现了锚连蛋白中的补体调节蛋白（CD55、CD59等）及其在PNH发病中的作用。1993年，日本学者第1次证实PNH细胞表面GPI锚的缺失是由于发生了PIG-A基因突变。

2023年12月6日，美国食品药品监督管理局批准Iptacopan（商品名：Fabhalta）上市，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的治疗。这是首个获美国食品药品监督管理局批准的口服治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症的药物。Iptacopan是全球首创的小分子补体B抑制剂，有望治疗多个适应证。美国食品药品监督管理局的批准是基于III期APPLY-PNH试验，该试验针对先前接受过抗C5治疗但仍患有贫血（血红蛋白\u003c10g/dL）的患者；试验证明在不输注红细胞的情况下，该药物在改善血色素方面具有优越性。

2020年，彭广新等学者通过分析阵发性睡眠性血红蛋白尿症合并缺铁性贫血（IDA）患者补铁治疗的疗效及安全性，得出即使在缺乏理想的阻断血管内溶血发生条件下，PNH合并IDA患者补铁治疗也能够提高HGB水平以改善贫血；补铁治疗可间接加重患者溶血，而溶血相关并发症不明显增加；分次小剂量静脉补铁治疗较口服补铁治疗疗效更好。

2021年，宋迪等学者通过对非血缘脐血移植治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症疗效分析，得出非血缘脐血移植采用清髓性预处理或减低强度预处理均获得了很好的植入。同时移植相关并发症少，程度轻，受者生存质量高。非血缘脐血移植可作为PNH有价值的一线治疗手段。

2021年，吴佳颖等学者通过分析异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床疗效及安全性，同时初步探索以改良后置环磷酰胺（PTCy）为基础的预处理方案在PNH移植中的应用，得出AIlo-HSCT能够完全清除PNH患者体内的异常克隆，重建正常造血，具有良好的临床疗效，同时，以改良PTCy为基础的预处理方案在PNH的移植治疗中行之有效。