胰岛素瘤（insulinoma）又称胰岛β⁃细胞瘤，是胰岛β细胞形成的具有自主分泌胰岛素功能的腺瘤或癌（少数为增生），约占胰岛细胞瘤的70%~75%左右，是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）；胰岛素瘤的恶性程度普遍较低。

胰岛素瘤在病理上大都属良性腺瘤，其分布于胰头、体及尾部概率相近，瘤体通常较小，90%患者肿瘤直径小于2cm，肿瘤切面呈灰白色或粉红色，质软，血供丰富。多数肿瘤的边界清楚但无明显包膜。光镜下瘤细胞与正常的β细胞颇为相似，核分裂罕见。电镜下可见胰岛素瘤细胞内有典型β颗粒和异型颗粒，根据细胞内所含颗粒情况通常可分为四型。恶性胰岛素瘤单从形态上不易与良性者区分，其诊断的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。

胰岛素瘤的病因尚不明确，可能与基因突变、细胞凋亡、神经递质、生长因子、胃肠激素等因素有关。该病以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状；较为典型的临床表现是“Whipple三联征”。

胰岛素瘤由Nicholis于1902年在尸检中首次发现，文献报道年发生率约1/25000，平均确诊年龄为45岁，女性略多于男性，约占60%。该病确诊后应尽早手术，其外科治愈率可达93％；对于无法手术的局部晚期和转移病人，或有手术禁忌证的病人，可采用全身治疗联合局部治疗的多学科治疗模式。由于胰岛素瘤具有恶性潜能，故所有患者均应进行规律随访，甚至终身随访。

人体肿瘤的种类繁多，命名复杂。一般根据其组织或细胞类型以及生物学行为来命名。胰岛素瘤是胰岛β细胞形成的具有自主分泌胰岛素功能的腺瘤或癌，对于有分泌功能的肿瘤根据其异常分泌的激素名称命名。

电镜下可见胰岛素瘤细胞内有典型β颗粒和异型颗粒，根据细胞内所含颗粒情况通常可分为四型。

胰岛素瘤的病理学分类和分期同胃肠胰神经内分泌肿瘤，推荐采用世界卫生组织2019年发布的第5版分类和分级标准对pNEN的组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级，细胞增殖活性采用核分裂象计数和Ki-67指数两项指标。（表1）

ａ：核分裂象数表示为核分裂象计数/2ｍｍ2（该面积等于40倍放大倍数及每个视野最大径0.5mm情况下的10个高倍镜视野），计数50个0.2ｍｍ2的视野；Ki⁃67增殖指数通过计数高染色区域（即热点区）至少500个细胞获得；最终分级采用两种增殖指数所对应分级中的较高者。

ｂ：G3级神经内分泌瘤的核分裂数和Ki⁃67指数未设上限，其理由是G3级神经内分泌瘤（尤其G3级胰腺神经内分泌瘤）的Ki⁃67指数偶可高达70％~80％，故不能仅根据Ki⁃67指数的高低进行分级，还需结合其形态学分化良好的特点；对难以区分的G3级神经内分泌瘤和神经内分泌癌，需进行TP53、RB1、ATRX和DAXX染色协助鉴别诊断。

c：神经内分泌癌根据定义为高级别，无需再分级。

d：在大部分混合性神经内分泌⁃非神经内分泌肿瘤中，神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤成分均为低分化，且神经内分泌肿瘤成分的增殖指数与其他神经内分泌癌一致，但该类型肿瘤亦允许这两种成分均为高分化，这种情况下，应分别对两种成分进行分级；胰腺的混合性神经内分泌⁃非神经内分泌肿瘤包括4个亚型：混合性导管癌⁃神经内分泌癌（小细胞或大细胞）、混合性导管癌⁃神经内分泌瘤、混合性腺泡细胞癌⁃神经内分泌癌和混合性腺泡细胞癌⁃导管癌⁃神经内分泌癌。

良性胰岛素瘤的分期标准推荐采用2017年第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期标准（表2,3），对胰腺神经内分泌癌则采用胰脏癌的相应标准进行分期。

a：若原发肿瘤为多发，则以最大的肿瘤进行T分期；若多发肿瘤数量已知，则记为T（#），如pT3（4）N0M0；若多发肿瘤数量未知或难以计数，则记为T（m），如pT3（m）N0M0；b：“局限于胰腺内”定义为无邻近器官（如胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管壁（如腹腔干或十二指肠淤积症）侵犯，肿瘤对胰周脂肪的侵犯不作为分期依据。

胰岛素瘤的病因尚不明确，可能与基因突变、细胞凋亡、神经递质、生长因子、胃肠激素等因素有关。

胰岛素瘤是发生在胰腺最常见的pNEN，文献报道年发生率约1/25000，胰岛素瘤可发生于任何年龄，但多见于 30~50 岁，平均确诊年龄为45岁，女性略多于男性，约占60%。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5％~10％。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，患者预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN。

胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）患者的5年总生存率约为54％，局限性、局部进展性、转移性pNET的5年相对生存率分别为93％、77％、27％，而胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）患者的生存期通常＜1年。局限性pNEN患者的中位生存期约为19年，转移性pNEN约为20个月，而转移性pNEC则仅为8~12个月。无功能性pNET患者的术后5年总生存率为65％~86％；功能性pNET中，胰岛素瘤的外科治愈率可达93％。

胰岛素瘤在病理上大都属良性腺瘤（占90%以上），单个腺瘤为多见（约90%），约10%为1型多发性内分泌腺瘤病（MEN1）；少数为胰岛β细胞增生及癌。该肿瘤分布于胰头、体及尾部概率相近，颈部略少，异位胰岛素瘤罕见。瘤体通常较小，90%患者肿瘤直径小于2cm，30%患者肿瘤直径为小于1cm。肿瘤切面呈灰白色或粉红色，质软，血供丰富。多数肿瘤的边界清楚但无明显包膜。光镜下瘤细胞与正常的β细胞颇为相似，核分裂罕见。瘤细胞的组织学排列类型不一，有实体或弥漫结构的、呈腺泡或管样结构、小梁或脑回状结构等。胰岛素染色阳性。恶性胰岛素瘤单从形态上不易与良性者区分，虽然镜下有时可见细胞核分裂，但诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。

胰岛素瘤自主性分泌胰岛素导致空腹状态下血糖已偏低时胰岛素分泌不能相应减少，从而导致空腹低血糖。

胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征；临床症状复杂多样，较为典型的临床表现是“Whipple三联征”，即：

另有一系列自主神经症状和中枢神经症状：

这种低血糖发作的症状可自行缓解或摄取葡萄糖后迅速缓解，但对发作的情况不能记忆。发作次数常愈来愈频，症状愈来愈重。病人通常为了控制症状的发生而频繁进食，从而导致体重增加。

主要目的是发现在空腹或禁食等情况下出现低血糖时，血浆胰岛素浓度仍高于正常，这是胰岛素瘤的病理生理特征，用来与其他原因所致的低血糖症进行鉴别。

胰岛素瘤患者空腹或发作时血糖常低于2.78mmol/L（50mg/dI），与此同时血浆胰岛素浓度常高于25mU/L（正常值为5~20mU/L），由于瘤组织释放胰岛素常呈脉冲式或间歇式，加上胰岛素在肝内降解快，于是约半数患者空腹血糖可不低于3.33mmol/L（60mg/dl），空腹血浆胰岛素浓度也不超出20mU/L，因此，有人提出胰岛素与血糖的比值更为可靠，如胰岛素（mU/L）/血糖（mg/dl）\u003e0.3，可作为胰岛素瘤的诊断标准。

口服75g葡萄糖做糖耐量试验（OGTT），于每次血标本查胰岛素水平。胰岛素瘤患者OGTT属低水平曲线，而胰岛素水平相对增高，如高峰大于150mU/L则支持诊断。

C肽和胰岛素在胰岛内以等克分子的比例合成，C肽比胰岛素更能反映胰岛β细胞的功能。原因是血浆胰岛素放射免疫测定法不能区分人和动物的胰岛素，注射动物胰岛素的患者血中有抗动物胰岛素的抗体，从而干扰了测定，而C肽不存在此情况。当空腹血浆C肽浓度高于0.35pmol/L时，应考虑胰岛素瘤的可能。

在正常人血浆免疫反应性胰岛素中，胰岛素原占20%以下，胰岛素瘤能分泌过多的胰岛素原。但胰岛素原的测定比较困难，一般实验室不能做到。

72小时快速饥饿实验是最简单可靠的诊断方法，绝大多数病人可在饥饿72小时内出现低血糖发作，当症状出现时测定：①血糖≤2.2mmol/L（40mg/dl）；②胰岛素≥6μU/ml（36pmol/L）；③C肽≥200pmol/L；④胰岛素原≥5pmol/L；⑤β-羟丁酸≤2.7mmol/L；⑥血/尿中无磺类药物的代谢产物，即可做出诊断。

也称激发试验，如甲苯磺丁脲（D860）试验，胰高血糖素试验，亮氨酸试验等，用以探查β细胞是否存在过强反应，这有助于胰岛素瘤的诊断，但部分胰岛素瘤患者无过强反应，而且刺激实验有时可引起严重而持久的低血糖反应。因此，该试验只限于饥饿试验未能确诊者。另外，各种刺激实验均有少数或部分假阴性结果。Stefenini报道几种刺激实验的阳性率为：D860试验80%，胰高糖素试验72%，亮氨酸试验50%。

使用人工胰腺装置连续注射葡萄糖，使血糖一直维持正常水平，计算所需葡萄糖的数量。可以看到胰岛素瘤患者的葡萄糖需要量过多。

经实验室检查确定有高胰岛素等分泌并疑有胰岛素瘤后，需进一步做出病理诊断，进行肿瘤定位检查，这是有效外科治疗的先决条件。

主要适应于有类似低血糖的症状发作，IRI/G比值为0.3左右；虽有典型的临床症状和阳性的实验室检查，但影像诊断不能提供证据；胰岛素瘤手术后，而临床症状未缓解，可能为多发或恶性胰岛素瘤者。

术中定位方法主要有术中手法触诊检查、术中超声检查及术中PTPC检查。尽管多数胰岛素瘤可在术中触及而发现，但需要对胰腺进行充分游离，损伤较大，而且需要术者具有丰富的经验；即使如此，仍有10%的小形胰岛素瘤术中不能触及。

主要需与引起低血糖的功能性和器质性疾病鉴别。

功能性血糖过低症又称神经源性低血糖症，主要见于一些自主神经过敏不稳定的或焦虑状态的人，是低血糖状态的常见类型。由于迷走神经应激性过高，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，或β细胞对正常刺激过度反应而致自发性低血糖。高糖饮食容易引起低血糖发生。病史长，症状轻。早餐前无血糖过低，而发作常于食后2~4小时发作，血糖值很少低至2.24mmol/L，每次发作历时15~20分钟，随后自行恢复。此外，血糖值与症状往往不相一致，有时血糖在低值而无症状；与此相反，有时症状明显而血糖并不降低。

部分早期糖尿病可间歇出现血糖增高及糖尿，而在进食后3~5小时常有自发性低血糖的临床表现，这是由于某种原因胰腺释放胰岛素失调，进食后胰岛素分泌呈延迟而过高的反应，因此进食后血糖过高，数小时后则血糖过低。糖耐量曲线有下列特点：①空腹血糖正常或升高；②第1，2小时呈高血糖水平，超过9mmol/L；③在3~5小时血糖突然下降可达2.8mmo/L以下，患者出现低血糖症状。此种低血糖应与肝源性低血糖相区别。肝源性低血糖有肝病病史，有严重肝病表现，具有肝病的症状和体征，肝功能异常。注射盐酸肾上腺素0.5~1mg和/或胰高糖素后血糖上升不明显，可资鉴别。

胰外肿瘤特别是胸腔或腹腔肿瘤也可引起自发性低血糖，如见于肝细胞癌、去分化软骨肉瘤、间皮瘤、腹腔黏液瘤、胆管癌、肾上腺瘤或癌、盲肠癌、支气管肺癌、肾胚胎瘤。低血糖发生机制可能由于肿瘤时脂肪分解的减少，葡萄糖为主要的热量来源，同时肿瘤时葡萄糖需要量也增加，而肝向血中释放葡萄糖又受阻；也可能是肿瘤产生胰岛素样物质或对内生性胰岛素过度敏感，从而引起严重的低血糖。切除肿瘤后低血糖症状消失。以上肿瘤有各自的临床表现和特征，而胰岛细胞瘤在胰腺有肿瘤发现，因此鉴别并不困难。

如甲状腺功能减退、腺垂体功能减退症、阿狄森（Addison）病等，这些疾病均会出现相应的临床表现。

患者血中有胰岛素自身抗体和反常性低血糖症；患者从未用过胰岛素，多见于日本和朝鲜人，与HLAⅡ类等位基因DRB1*0406，*DQA1*0301和DQBI*0302有关；低血糖发生在餐后3~4小时，其发生与胰岛素抗体免疫复合体离解、释放游离胰岛素过多有关。它可见于应用甲巯咪唑治疗的Graves病患者。该症尚可合并其他自体免疫性疾病（如类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性肌炎）及多发性骨髓瘤等。应用糖皮质激素对治疗此类低血糖症有效。

胰岛素或胰岛素促泌剂、水杨酸盐、β受体阻滞剂、奎宁等。随着糖尿病患者患病率增加，抗糖尿病药物应用日益增加，其中胰岛素制剂和磺脲类及非磺脲类促进胰岛素分泌剂的应用也急剧增多，在严格控制高血糖的目标要求下也必然出现低血糖症发生率增加。

肝脏调节血糖功能不足，加之其对胰岛素灭活不足，导致空腹低血糖，血浆胰岛素水平正常或增高，见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时；此外餐后高血糖、对糖耐量降低，也是肝硬化的最基本代谢障碍的表现，故鉴别并不困难；糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖，多见于儿童，临床有肝脾显著肿大。

因迷走神经功能亢进，促使胃肠激素刺激胰岛β细胞分泌胰岛素过多，从而导致急性低血糖症。为防治宜减少糖类食品而多给予含脂肪和蛋白质较多的食物，甚至服抗胆碱药。

胰腺假性囊肿一般有腹部包块、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退、消瘦等临床表现，与胰腺癌相似。但该病多继发于急性或慢性胰腺炎或胰腺外伤，包块呈圆形或椭圆形，表面光滑。多有血清淀粉酶和脂肪酶的持续升高，超声、CT检查显示囊性包块可相鉴别。

均较少见，发病年龄约60岁，多见于女性。囊肿发展缓慢，病程较长，常无明显症状，主要是肿瘤压迫产生的症状，上腹部可触及包块。超声、CT检查显示囊性包块。大多术前难以确诊，取决于剖腹探查、经皮细针穿刺活检和术后标本的系列切片检查结果。手术切除率相对较高，预后较好。

为罕见疾病。可表现有上腹部疼痛、腹部包块、梗阻性黄疸等症状易与胰岛素瘤混淆。但该病发病年龄较轻，病情发展较缓慢，病程较长，多有肺结核或腹腔结核以及结核毒性症状。皮肤结核菌素试验可呈强阳性，腹部平片胰腺部位可发现钙化灶。抗结核试验性治疗有效。

如见于荔枝病、哺乳期妇女、肾性糖尿、剧烈运动、饥饿、食物摄入不足等。

胰岛素瘤诊断确定后应尽早手术。

病人入院后，应避免低血糖发作，嘱病人按时加餐或静脉输注葡萄糖。可服用二氮嗪抑制β细胞释放胰岛素，减轻或预防低血糖的发作。手术当日晨不加餐，以免麻醉误吸和影响术中血糖监测。手术当日晨抽血测定空腹血糖及胰岛素，作为术中血糖及胰岛素监测的基础值。

对于位置表浅，最大直径较小，距离主胰管较远的肿瘤，首选摘除术，但如果肿瘤较大，距离胰管较近，术中手术不当会造成胰管损伤；位于胰体尾部距离胰管较近的肿瘤或多发肿瘤，可采取胰体尾切除术。位于胰头和钩突部的巨大肿瘤或多发肿瘤，可行保留十二指肠的胰头切除、保留幽门的胰头十二指肠切除或胰十二指肠切除术。恶性胰岛素瘤应尽量切除原发病灶和周围淋巴结，以及肝转移灶。对于确实找不到肿瘤的病例，不宜行盲目胰体尾切除。为了减少病人的手术创伤，可行腹腔镜手术。达芬奇机器人（Da Vinci Si）辅助的胰岛素瘤切除术，既能减少病人的手术创伤，又可避免传统腹腔镜器械的局限。术中超声能有效发现术中不能触及的肿瘤，减少遗漏和更正手术方式。

10%的胰岛素瘤为多发，在切除1个肿瘤后需检查有无肿瘤残留。血糖监测是一种简便有效的判断方法。手术当日晨先测空腹血糖，待手术探查找到肿瘤后再测血糖，以此二值为基础值，然后再切除肿瘤。肿瘤切除后分别在30分钟、45分钟、60分钟等不同时间内测定血糖，如血糖升高达术前基础值的1倍或上升到5.6mmol/L（100mg/dl），则可认为切除完全。约有5%的病例血糖监测结果不满意，即肿瘤虽已完全切除，但血糖上升缓慢.需要等待更长时间。

胰岛素瘤病人由于胰岛素瘤细胞不断分泌大量胰岛素，造成病人体内肿瘤以外的正常β细胞长期处于抑制状态；一旦切除肿瘤，由于正常胰岛的分泌尚未及时修复，加上手术创伤刺激，势必出现术后“反跳性高血糖”。90%以上术后出现高血糖反应，持续在2周以内。应常规使用胰岛素，将血糖维持在正常范围。

对于无法手术的局部晚期和转移的病人，或有手术禁忌证的病人，可采用全身治疗联合局部治疗的多学科治疗模式。全身治疗可采用单药、联合化疗或联合靶向药物治疗的方案。生长抑素类药物，如奥曲肽，可明显缓解临床症状。α-干扰素单独或联合奥曲肽具有一定疗效。链脲霉素联合5-Fu和（或）表阿霉素治疗的有效率为35%~40%。分子靶向药物依维莫司可用于局部晚期或转移性胰岛素瘤或化疗禁忌病人的治疗。肝动脉化疗栓塞或射频消融等局部治疗手段控制肝转移灶，可以有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善病人的生活质量。

注意饮食调节，为了尽量减少低血糖的发生，应严格按时加餐。

pNEN患者的预后与肿瘤的分类、分级、分期密切相关。手术治疗能改善患者预后，胰岛素瘤的外科治愈率可达93％。所有pNEN均具有恶性潜能，故均应进行规律随访，甚至终身随访。

首次发现胰岛细胞瘤是在1902年，Nicholls在尸检中发现了一个胰岛腺瘤，该患者生前无特殊症状，以至于认为胰岛的腺瘤是不会引起任何症状的。1908年Lane将胰岛细胞按其溶解度的不同分成A及β细胞，并认为它们有不同的分泌功能。

然而对胰岛素瘤症状的认识是在1922年Banting和Best发现了胰岛素以后，1924年Harris介绍了高胰岛素血症的概念，1927年Wilder首次报道了一例伴有高胰岛素血症和低血糖的已有肝门淋巴结转移的恶性胰岛素瘤。1929年McClenahan和Norris报道了首例良性的产生胰岛素的胰腺肿瘤。同年在多伦多Roscoe和Graham第一次以手术的方法治疗了一例单个的功能性胰岛细胞腺瘤。

1935年Whipple和Frsntz总结了当时世界文献中报道的经病理证实的16例和自己的6例伴高胰岛素血症的胰岛细胞腺癌，并对其症状作了详细地描述。至1960年Moss和Rhoads复习了文献报道中证实的功能性胰岛细胞腺瘤549例；1974年Stefanini等根据世界文献报道粗略统计胰岛素瘤可能已超过2000例，中国北京协和医院曾宪九教授于1981年对中国21个省市70家较大医院的通讯调查，一共收集到501例胰岛素瘤病例。

一些新的分子标记物被证实在pNENs与其他类型病变中存在差异表达，与pNENs的发生发展密切相关。

ERO1Lβ是一种胰腺特异性的二硫氧化酶，在35例胰腺实性假乳头瘤和pNENs标本的对比研究中，发现ERO1Lβ的表达在pNENs与正常组织有差异，外分泌和内分泌成分的表达强度不同，可以作为一个病态的生物学标记物。

UCHL1染色对原发性转移性肿瘤的敏感度为80%，特异度为65%，阳性预测值为63%，阴性预测值为81%，与Ki-67联合检测是转移性疾病的独立预测因子，可用于鉴别原发性高分化和中分化pNENs的恶性潜能。

VS-1为CgA的一个蛋白水解片段，为pNEN的新型循环生物学标记物。其优势在于不受PPIs的影响，比CgA更加标准化和准确。

CA19-9通常不被认为是pNEN的生物学标记物，因为大多数pNENs存在正常范围的CA19-9。一项回顾性分析首次证明CA19-9是pNENs的预后生物学标记物，可能反映其侵袭性和严重性。

Gill等研究表明，pNENs手术切除后发生转移的病人中微小核糖核酸-3653（MiRNA-3653）高表达，提示MiRNA-3653可能是侵袭和转移风险增加的潜在组织生物学标记物，通常病人预后较差。

随着核医学技术的迅速发展，以胰腺β细胞作为目标靶点的胰高血糖素样肽（GLP-1）受体显像已逐渐成为胰岛素瘤诊断的热点技术。胰岛素瘤中GLP-1受体在良性胰岛素瘤中的表达水平为正常胰岛β细胞的6~12 倍，呈高度特异性表达，此为诊断方法实现的理论基础。北京协和医院现已开展的相关临床队列研究涉及210余例临床拟诊断胰岛素瘤病例，研究结果显示68Ga-exendin-4 PET-CT诊断胰岛素瘤的诊断灵敏度、特异度分别高达99.1%、100.0%，精度远高于胰腺灌注CT、MRI、EUS及生长抑素受体显像。

合并MEN1的多发胰岛素瘤外科治疗方式的选择尚存争议。有学者推荐对合并MEN1的多发胰岛素瘤的病例行胰体尾切除术加胰头肿瘤摘除术，从而降低术后复发风险。但有学者认为单纯行肿瘤摘除术同样可行，而且并发症少，胰腺功能保留好。即便术后复发，仍保有再次行胰体尾切除术的机会；Bartsch等研究了摘除术治疗合并MEN1胰岛素瘤的治疗效果，认为对于该类病人中存在单个的“优势病灶”（＞10mm）且同时存在数个微小病灶（＜5mm）的病例，可对优势病灶行摘除术或局部节段切除术，手术同时检测术中血糖，若血糖显著下降，则可暂不处理其余微小病灶，并在术后持续监测病人情况，出现复发再次手术；如果病人多发病灶直径均＞10mm，不存在相对优势病灶，则应行胰头肿瘤摘除术加胰体尾切除术。