马方综合征（英文名：Marfan 综合征，缩写：MFS）是一种常染色体显性结缔组织遗传病、是一种间质组织先天性缺陷。以骨骼、眼及心血管3大系统的缺陷为主要特征。马方综合征发病率为1/5000～1/3000。

多数马方综合征患者的父母患病，超过25%的马方综合征先证者为新生突变。已经明确马方综合征的产生主要是由15号染色体q21.1位点上的原纤维蛋白-1基因（FBN1）突变所致，编码转化生长因子β1和β2受体（TGFBR1/2）基因的失活突变可能是主要发病机制。

马方综合征临床表现多样化，主要涉及心血管、骨骼和眼等系统，可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全；瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊椎侧弯或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等；眼部病变包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜脱离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶体混浊等。马方综合征患者的死亡有95％源于心血管系统——主动脉夹层、破裂和心衰。因此需要重点关注主动脉病变。马方综合征的治疗分为一般治疗、药物治疗和外科治疗。

1896年，法国巴黎儿科学家Antoine Marfan首先报道1例5岁女孩四肢细长、显著骨骼异常，命名为细长肢体病（dolicho-stenomelia）。1912年，Salle发现该病有心血管病变，1914年，Boerger阐述了晶状体脱位与蜘蛛指（趾）症之间的关系，1930年证实该病有家族发病史。1931年Were综合84例此类疾病，并命名为马方综合征。中国1915年已开始报道马方综合征的病例。

最早由法国儿科医生Marfan在1896年首先提出。

大多数马方综合征患者有家族史，但同时又有15％～30％的患者是由于自身突变导致的，这种自发突变率大约是1/2万。马方综合征属于常染色体显性遗传，大多数（＞90％）是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变所致。少数由于编码转化生长因子-β受体（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR）的基因突变所致。在马方综合征病人中，已发现600多个突变位点，广泛分布在FNB1基因的整个区域，多数为错义突变和剪接位点突变，大部分基因突变导致蛋白功能丧失。原纤维蛋白-1是形成结缔组织弹性纤维的基础，弹性纤维遍布身体的各种组织系统，丧失这种原纤维蛋白提供的结构支持会导致主动脉扩张、动脉夹层甚至破裂以及全身中胚层组织广泛发育不良而产生的多系统损害。

据报道，马方综合征发病率为1/5000～1/3000。马方综合征发病无性别倾向，其突变率亦无地域倾向。但性别会导致马方综合征的临床表现存在一定的差异，如有回顾性观察发现男性马方综合征升主动脉扩张发病率以及血管事件的危险性比女性高出40％。

典型马方综合征包括以下三方面的病理改变：

马方综合征患者可以出现以下几个系统的临床表现。

可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全。对于FBN1基因突变导致的马方综合征，升主动脉扩张患病率随着患者年龄的增长而增加。从30岁至60岁，患病率从53％上升至96％。患者可以表现为气促、胸痛、心悸病、头晕、晕厥或者咯血。查体表现为心界向左下扩大，听诊在二尖瓣区可以闻及收缩期杂音，在主动脉瓣听诊区可闻及舒张期为主的双期杂音，可有周围血管征以及心力衰竭的体征。

瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊椎侧弯或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等。

眼部病变占50％～70％，包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜脱离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶体混浊等。

硬脊膜膨出、萎缩纹、复发性疝或腹壁切口疝、高腭穹等。

无特异性改变，可合并各种心律失常。

可见左心室扩大或心影呈对称性增大，心脏呈主动脉型外观，升主动脉增宽、主动脉结增大、主动脉弓突出，肺动脉段相对凹陷，肺淤血。骨X线可见四肢长骨均显示细长，骨质疏松症，皮质变薄，趾、掌指骨细长形，脊柱侧弯或后凸侧弯，脊柱裂或者硬膜缺如。

可见主动脉根部和（或）升主动脉扩张、主动脉瓣反流或者二尖瓣脱垂。

可发现晶状体脱位。

部分患者可发现有左心室扩大、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流、升主动脉瘤、主动脉夹层以及腹主动脉瘤等。

检测到FBN1或TGFBR1/2突变有助于诊断。

采用2010年修订版Ghent标准。主要包括家族史、体征、影像学（超声心动图）检查、眼科检查（裂隙灯检查）和基因检测。

满足以下任一情况可诊断：

满足以下任一情况可诊断：

评分点包括同时有拇指征和腕征3分（如果仅有一项则1分），鸡胸2分，漏斗胸1分，足跟畸形2分（扁平足1分），气胸史2分，硬脊膜膨出2分，臼内陷2分，上部量/下部量减小、臂长/身高增加且无脊椎侧弯1分，脊柱侧凸或胸腰段脊柱后凸1分，肘关节外展减小1分，面征[以下5项特征中至少3项：长头畸形（头指数降低或头部宽/长比降低）、眼球下陷、睑裂下斜、颧骨发育不良、颌后缩]1分，皮纹1分，近视大于300度1分，二尖瓣脱垂1分。

该病须与以下疾病相鉴别：

家族性主动脉瘤和夹层综合征。

先天性挛缩性蜘蛛指。

二尖瓣脱垂综合征。

晶状体脱位综合征。

Loeys-Dietz综合征。

Weill-Marchesani综合征。

Sphrintzen-Goldberg综合征。

Ehlers-Danlos综合征。

Stickler综合征遗传性关节眼病。

先天性二叶瓣主动脉瓣病变伴主动脉病变。

高胱氨酸尿症。

MASS表型（二尖瓣脱垂、主动脉根部直径在正常上限，皮肤改变和脊柱侧弯、胸廓畸形以及关节过度活动）。

马方综合征患者的死亡有95％源于心血管系统——主动脉夹层、破裂和心衰。因此需要重点关注主动脉病变。马方综合征

的治疗分为一般治疗、药物治疗和外科治疗。

主动脉监测：马方综合征患者应该在诊断及诊断6个月后进行超声心动图检查，以确定主动脉根部和升主动脉的直径及其增大的速率，此后监测的频率根据主动脉直径和增长的速率来决定。

限制剧烈活动：很多马方综合征患者可以参加低至中等强度（4～6个代谢当量）的休闲运动，建议避免接触性运动和过度锻炼﹑尤其是避免需要进行Valsalva动作的等长运动。

β受体拮抗剂：推荐马方综合征的成人和儿童使用β受体拮抗剂治疗，以降低主动脉扩大的速度，除非存在禁忌证。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：建议在β受体拮抗剂治疗基础上，根据耐受程度加用一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，以减缓马方综合征患者主动脉根部扩张速率。

2010年ACC/AHA/AATS指南推荐马方综合征患者在主动脉直径≥50mm时进行择期主动脉根部置换术手术，以避免急性夹层或破裂。直径＜50mm时进行手术修复的适应证包括：快速增宽（＞5mm/年），有在直径小于50mm时发生主动脉夹层的家族史，或存在进行性主动脉瓣关闭不全。对于重度二尖瓣关闭不全，如伴有相关症状或伴有进行性左心室扩张或左心室收缩功能异常，推荐进行二尖瓣修补或置换。

此外，建议马方综合征患者每年进行眼科评估，眼部治疗包括矫正近视、对视网膜撕裂和脱落进行光凝以及必要时手术摘除晶体。可通过支具治疗脊椎侧弯，但当弯曲超过40°时需要考虑手术矫正。对于严重的胸畸形、复发性气胸以及关节松弛导致的关节病可能也需要手术。

鉴于马方综合征是常染色体显性遗传疾病，其预防应从产前诊断、遗传学规律及相关的婚育法规等方面入手。

依据相关法规，马方综合征患者属于可以结婚，有条件生育，但应进行产前诊断的范畴。目前通过基因检测的手段明确先证者的突变类型的主要意义在于能够为其他家系成员的确诊提供分子生物学依据，特别是用于后代的早期诊断，同时还有助于产前或植入前遗传学的诊断。

马方综合征分子遗传学所取得的突破性进展，为发现新突变和完善临床基因诊断奠定了基础，对早期诊断和遗传咨询具有重要意义。马方综合征的产前诊断主要利用连锁分析进行间接诊断，1995年Rantamaki等首次将基因突变检测应用于产前诊断并获得成功。植入前遗传学诊断（PGD）技术可避免产前诊断后选择性流产的痛苦，同时也避免了迫于宗教禁止终止妊娠而导致患儿出生的不良后果。在植入前进行胚胎筛选，选择基因型正常的胚胎移植，能阻止致病基因继续垂直传递。多种分子生物学技术已应用于马方综合征的PGD研究，如RT-PCR、荧光PCR、单细胞巢氏PCR及限制性内切酶等方法。关于马方综合征经PGD成功妊娠的报道不多，1996年Harton利用连锁分析法使1例男性患者的配偶经PGD检测生育健康后代，为世界首例。Loeys等对来自比利时、荷兰、西班牙和法国的9个马方综合征家系、共15例患者分别进行产前或植入前遗传学诊断，4个家系采用连锁分析法，另5个利用基因突变检测法。其中两对夫妇经4个PGD周期后获取了临床妊娠。11例产前诊断（2例羊水培养，9例绒毛活检）结果5例为马方综合征患儿，除1例拒绝流产分娩一患儿外，余均行治疗性流产。

马方综合征主要死于主动脉夹层破裂和心功能衰竭，主动脉夹层的危险性与3个因素有关：主动脉根部直径，主动脉根部扩张的速度和家族中是否有主动脉夹层破裂者。主动脉根部直径在3cm，在近几年内主动脉直径没有变化并且没有主动脉破裂家族史的患者，如果行预防性手术，预期寿命可以达到74.4 岁。

1896年，法国巴黎儿科学家Antoine Marfan首先报道1例5岁女孩四肢细长、显著骨骼异常，命名为细长肢体病（dolicho-stenomelia）。1902年，Achard称蜘蛛指症；1912年，Salle发现该病有心血管病变；1914年，Boerger阐述了晶状体脱位与蜘蛛指（趾）症之间的关系。1915年，中国开始报道马方综合征的病例。1930年，证实该病有家族发病史。1931年，Were综合84例此类疾病，并命名为马方综合征（Marfansyndrome）。1966 年，Mckusiek 指出此病主要表现有眼骨和心血管系统异常。

1955年Mckusick报道该病105例中，常染色体显性遗传占85%，隐性遗传占1.08%。中国报道该病445例中，有家族史占74.5%，其中常染色体显性遗传占73.6%，隐性遗传占0.98%。1990年，Kainulainen等首次把马方综合征的基因改变定位于15号染色体长臂。同年，Hollister等应用连锁分析证明编码原纤蛋白1（fibrillin 1，FBN1）的基因FBN1也位于15号染色体。1991年，Dietz等进一步确认其基因位于15q152q2113，并首次检测到2例散发马方综合征患者的FBN1基因突变。1993年，Pereira获得了FBN1的cDNA全长序列约为100kb，由65个外显子构成。

1964年由Wilnor和Finby提出，1979年由Pyeritz和Mckusick修订了诊断标准；1986年世界第七届人类遗传学大会和1988年首届国际马方综合征专题会议确立了新的诊断标准是。后来，又制订了1993年国际马方综合征会议的诊断标准和1996年Ghent诊断标准。

马方综合征的产前诊断主要利用连锁分析进行间接诊断，1995年Rantamaki等首次将基因突变检测应用于产前诊断并获得成功。1996年，Harton利用连锁分析法使1例男性患者的配偶经PGD检测生育健康后代，为世界首例。