在
安土桃山时代，统治常陆国的主要大名的佐竹氏，
佐竹义宣在
关原合战中支持西军，战后被
德川家康惩罚，义宣移封到
出羽国久保田。转封水户藩的是
武田信吉，一年后信吉突然病逝，并无儿子继承藩领，因而需要选出新的藩主。然后到家康十男赖将入主
水户市。1609年赖宣移封到骏府藩。由家康十一男赖房（当时仍为鹤千代丸）成为藩主，并加增至28万石。在元禄时代，进行检地，石高增加到35万石。
1636年赖房被
师爷赐姓为“德川”，正式成为水户德川氏。由于水户德川家经常前往
江户城，当时不少人称水户藩主为幕府的“副将军”。
第二代藩主
德川光圀喜好文学。编写了大日本史，在水户藩领内自成了水户学学派，因此光对水户藩影响亦不少。第三代藩主纲条因为藩内借贷问题严重进行藩政改革，不过因为重税，人民要求将改革罢免执行者松波
勘十郎，最后失败告终。1716年，
德川家继急病逝世，纲条有机会成为将军，不过幕府决定由纪州藩的
德川吉宗继任将军。
1831年，藩主
德川齐昭大力执行藩政改革，建设藩校弘道馆，积极登用人才，特别是较年轻的一辈，包括户田忠太夫、
藤田东湖、安岛带刀等人物、对全领土进行检地以及停止定府制（藩主留守
江户城）。
幕未时期，先后有“
樱田门外之变”及“
天狗党之乱”。樱田门外之变是
藩士在外门埋伏，暗杀
井伊直弼的事件。天狗党之乱是由水户藩士藤田小四郎发起，他们在
筑波山起兵，最后被
师爷及水户藩派兵围剿，主要起兵将领的尸首在水户城暴晒。
第十五代将军
德川庆喜（
德川齐昭三男）是来自水户藩。废藩置县后，成为了水户县，经过合并后，成为茨城县的一部份。
弘道馆是江户时代未期最大的藩校，位于水户城三丸之内。当时齐昭执行藩政改革而建设的藩校。1868年在
会津战争中烧毁。1872年政府下令改建成公园。