史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson 综合征，SJS），又称重症多形红斑型药疹，是一种免疫复合物介导的超敏反应性疾病，累及皮肤和黏膜的水疱样病理改变症状群。1922年该病症由美国人史蒂文斯（Stevens）和约翰逊（Johnson）首次报道而得名。

史蒂文斯-约翰逊综合征临床表现为患者口腔、眼、女性外生殖器生殖器等黏膜组织发生特征性的大疱性皮肤反应和表皮剥脱，并伴有发热症状。该病起病急骤，进展快，有复发的可能，极易出现感染和系统并发症，严重者甚至并发多脏器功能衰竭而死亡。其确切的发病机制尚未明确，有研究证实该病主要由药物、基因、机体免疫等多因素综合作用导致，其中药物因素约占95%，最常见的是磺胺类药物、抗癫痫药物、非甾体类抗炎药等。SJS的发病率为1～5人/100万，死亡率为4.8%。

SJS的诊断主要依据用药史、临床症状及组织学特征，并可通过病情进展评估指标SCORTEN来评估患者的死亡率。在临床上，SJS没有标准治疗方案，主要以对症支持治疗为主，具体治疗手段包括：管理及支持治疗、补液和营养原则和系统性治疗方案等。在治疗前检测风险HLA基因可以有效预防SJS等重症药物不良反应。患者的预后取决于皮肤受累程度和病情严重程度，大多数患者痊愈后未出现严重的后遗症。

1922年，史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson 综合征）由美国人史蒂文斯（Stevens）和约翰逊（Johnson）首次报道而得名。史蒂文斯-约翰逊综合征，又称重症多形红斑型药疹、史－约综合征，简称SJS。

SJS与中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）属于同一疾病谱，两者在临床表现上类似，只是皮肤的受累面积的不同。根据世界变态反应组织2014年的定义，SJS被定义为受累面积\u003c10%体表面积，TEN的受累面积\u003e30%体表面积，SJS/TEN重叠被定义为10%~30%的体表面积受累，SJS还可进展为TEN。

SJS的发病主要与致敏药物、机体遗传背景和其他因素相关：

致敏药物：常见可诱发SJS的外源性药物包括抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药、抗感染药物及靶向药物。

机体遗传背景：主要与人类白细胞抗原（human leukocyte 抗原，HLA）的多态性相关。2002年起，全球学者先后发现了HLA⁃B*1502与卡马西平诱发的SJS强相关、HLA⁃B*5701与阿巴卡韦诱发的SJS相关、HLA⁃B*5801与别嘌醇、HLA⁃B*5901与醋甲唑胺诱发的SJS相关，HLA⁃B*1301与氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑诱发的药物超敏反应综合征及SJS相关等。

其他因素：感染（多数是支原体肺炎）、疫苗接种和移植物抗宿主疾病等。

SJS的发病机制尚不完全清晰。有研究证实，SJS主要由药物、基因、机体免疫等多因素综合作用导致，其中药物因素约占95%，最常见的是磺胺类药物、抗癫痫药物、非甾体类抗炎药、别嘌醇醇和奈韦拉平。

有一种理论认为，某些患者体内药物代谢异常（比如无法清除活性代谢产物）诱发针对角质形成细胞内药物抗原的T细胞介导的细胞毒反应。CD8+T细胞已被确定为水痘形成的重要介质。研究发现细胞毒T细胞和NK细胞释放的粒溶素可能影响角质形成细胞的死亡，疱液内粒溶素浓度与疾病严重程度相关。研究还发现在SJS患者中，白细胞介素15和粒溶素会增加。另一种理论是Fas（一种诱导凋亡的细胞表面受体）和其配体，尤其是来自单一核细胞的可溶性Fas配体之间的相互作用，导致细胞死亡和水疱形成。此外，SJS还有可能源自遗传。

SJS的发病率为1～5人/100万。在幽门螺杆菌感染接受骨髓移植者、肺孢子菌感染的HIV患者、红斑狼疮患者和其他慢性风湿性疾病患者中，此病的发生率及严重程度均更高。SJS的发病率存在明显的种族差异，亚洲人的患病风险是白种人的2倍。在美国，每年发病率为1/1000000，多发生于儿童和青壮年，其中男性大于女性（2:1）。

SJS在病情严重的急性期，会伴发一系列系统症状，包括多器官功能衰竭综合征等，具有较高的死亡率。在SJS患者中，儿童的死亡率高达7.5%，成人高达20%～25%，早期治疗可降低死亡率。中原地区SJS的死亡率为25%～40%。

皮损组织病理学表现为角质形成细胞凋亡到大面积表皮坏死等不同程度的表皮损伤。广泛的角质形成细胞凋亡主要由药物特异性的细胞毒性T细胞介导。主要组织相容性复合体Ⅰ类分子将药物提呈给CD8+T淋巴细胞，皮肤内的T细胞被激活并大量增殖，最终导致了角质形成细胞凋亡。表皮坏死与基底细胞瘤空泡变性及表皮下大疱的形成有关，病变较少累及皮肤附属器（包括汗管、毛发等）。真皮可见部分血管周围淋巴细胞、组织细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。

SJS临床表现为口腔、眼部或生殖器黏膜的黏膜皮肤剥脱性病变，口腔黏膜和唇红缘几乎均会累及，黏膜起初轻微水肿、红斑，很快破裂后表现为疼痛的出血性糜烂面，其上附有灰白色膜，唇红部可见血痂。具体为：患者初始症状常常是轻微的发烧，结膜发红，喉咙痛，瘙痒症，症状持续2~3d，随后可能出现嘴唇破皮或者其他黏膜如眼、生殖泌尿道破皮现象，之后才开始出现明显的皮肤红疹。皮肤红疹一开始常常是刺痛、灼热的皮肤发疹，然后呈现对称性扩展到全身。一开始的皮肤病灶只是境界不鲜明的红斑，伴有中央的紫黑色斑，随后在短短几天内演变成全身大面积的红斑，每个病灶中央部位则呈现坏死溃烂的情形，称作标靶样病灶。SJS的特点之一是会出现如天疱疮一样的Nikolsky症候。许多看起来只是轻微发红的皮肤其实都已经受到免疫系统的攻击，因而会出现真皮表皮分离的现象，只要轻轻一搓就会导致大面积水痘或脱皮。最严重的情形就如同大面积烫伤患者一样，全身超过30%以上的皮肤脱落，留下裸露的真皮组织。此时患者会疼痛异常，而且容易出现电解质不平衡、体温失调、细菌感染引发败血症等严重并发症。除此之外，由于SJS患者容易出现多处黏膜受损，所以常常伴有眼结膜角膜溃烂、口腔黏膜溃烂及下阴部、尿道与肛门黏膜溃烂等情形，这时会有畏光、进食困难、排便困难等症状。

SJS的诊断主要依据用药史、临床症状及组织学特征。

通过询问病史，初步确定诱发SJS的药物并尽快停止服用是控制病情发展的重要因素，在临床上，可以通过药物斑贴试验、药物诱导的T细胞增殖试验和淋巴细胞细胞因子产生试验来确定致敏药物。

根据皮损形态及症状的快速进展可作出明确诊断。如果缺乏典型的临床表现（如靶形损害进展为大疱，眼粘膜受累，尼氏征，大片脱屑），可通过活检（显示坏死上皮）确诊。

病情进展评估指标SCORTEN（score of toxic epidermal necrolysis）是Bastuji⁃Garin等在2000年制订的SJS进展期评分体系，通过7项与SJS死亡率相关的因素评估患者的死亡率，包括：

每项指标占1分，分数越高，死亡风险越大，SCORTEN评分0~7分对应的预测死亡率分别为1%、4%、12%、32%、62%、85%、95%、99%。目前全球已有多项针对该病患者的回顾性研究以评价SCORTEN评分体系的敏感性，但该指标对中国人群的适用性尚需进一步评价。推荐所有SJS患者入院24h内进行SCORTEN评分，并根据病情发展持续动态评估。

临床上，SJS需与表现为皮肤或黏膜水痘、溃疡的疾病相鉴别，如寻常型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、线状IgA大疱性皮病等自身免疫性疱病，大疱性红斑狼疮、泛发性大疱性固定性药疹、多形红斑、成人葡萄球菌烫伤样皮肤综合征和急性移植物抗宿主反应等。

SJS的诊断基于症状、体征和皮肤活检获得的组织病理学结果，组织病理学虽然重要，但与重型多形红斑难以区分，因此临床上主要还是以临床表现作为诊断依据。在病变仅累及口腔局部黏膜时，需注意与自身免疫系统性疾病（大疱类）、病毒性口腔黏膜炎进行鉴别诊断，找到真正的致病因素。随着病程进展，临床上常可以剧烈疼痛和皮肤剥脱为特点鉴别出SJS。

SJS被认为是为数不多的皮肤科重症之一，第一步是早期识别和停用致敏药物防止疾病继续进展，早发现、早诊断、早治疗是关键。该病的治疗无标准方案，主要以对症支持治疗为主。

SJS患者出现的大面积表皮松解可导致体温调节功能紊乱、体液丢失及血容量变化等，皮肤感染导致的败血症是其最常见的死因。因此，建议患者在超净病房或单间隔离治疗，降低能量消耗及代谢压力，密切监测体温变化。应选用常温无菌水、生理氯化钠溶液或抗菌剂等对皮肤糜烂面进行清洁。对于表皮可分离部位，建议将已松解的表皮留在原位，保护真皮层并减少体液丢失。糜烂及溃疡区可使用凡士林油纱布或抗生素油纱布（如有感染）封包处理。对于水痘明显的患者，应抽出疱液。对于已坏死的表皮，可局部清创处理。在非感染区以及表皮松解大面积融合区域可以应用异体皮肤移植或自体皮肤移植术等。累及内脏的并发症患者或重症患者需关注与预后相关的指标，如降钙素原、血清尿素氮、肌酸酐、血糖、中性粒细胞、淋巴细胞等。

由于大面积表皮松解、糜烂导致体液丢失，同时经口摄入量减少，该病患者需补液，以预防外周组织器官低灌注及休克。补液量取决于表皮松解的体表面积，其标准略低于烧伤补液量，过度补液会导致肺部、皮肤及胃肠道水肿。借鉴烧伤患者的补液标准，入院后前3天患者每1%表皮松解的体表面积补液量为2~4ml/kg。补液应通过外周静脉或中央静脉置管，并密切监测液体的出入量，从而计算补液量。大面积表皮松解也会导致白蛋白和其他蛋白质的丢失，患者应尽早开始营养支持治疗，以保证代谢平衡，减少蛋白流失并促进愈合。对于营养方式，肠内营养优先于肠外营养，可减少溃疡形成及消化道细菌迁移。伴口腔黏膜炎的患者无法正常进食时，应鼻饲。

对于该病的系统性治疗效果，尚缺乏明确的高级别循证医学证据。2018年，中国科学家Wang等开展了TNF⁃α拮抗剂治疗重症皮肤药物不良反应的随机对照研究。基于SJS的免疫学机制，临床上常将糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、环孢素及TNF⁃α拮抗剂作为SJS的系统性治疗方案。

由于早期大剂量系统应用糖皮质激素可有效抑制炎症反应，临床上应用其治疗该病已有多年历史。系统应用糖皮质激素会增加败血症的发生风险，其对该病的疗效及能否降低死亡率仍存在争议，但大部分病例队列研究证明，糖皮质激素在治疗中有益于患者。推荐早期足量系统应用糖皮质激素控制病情进展。对于中重度患者，可给予1.5~2mg/kg/d，一般7~10d，控制病情后可逐渐减量。

IVIG治疗SJS的机制是Fas⁃FasL在患者角质形成细胞的凋亡中发挥作用，而免疫球蛋白可通过抗Fas活性抑制Fas⁃FasL的相互作用及细胞凋亡。基于前期临床经验，应用IVIG治疗SJS可降低糖皮质激素的用量，有益于该病的治疗。结合中国国内相关临床研究，推荐剂量400mg/kg/d，连用3~5d。

环孢素可有效抑制淋巴细胞的功能，因此对SJS也有一定的疗效。环孢素可单用于SJS的治疗，推荐剂量3~5mg/kg/d。

TNF⁃α拮抗剂和单抗也逐渐应用于SJS的治疗。TNF⁃α拮抗剂可单用或与糖皮质激素联用，推荐尽早应用。

除上述常规治疗外，国内外也有采用血浆置换法治疗该病的病例。血浆置换可去除患者血浆中的病理性炎症成分，同时补充正常血浆，在常规治疗抵抗时可考虑使用。

临床中常联合应用以上几类药物治疗该病。尽管目前尚缺乏高级别的循证医学证据证明其可降低死亡率，但广泛的临床应用证明了联合方案的有效性，如系统应用糖皮质激素联合IVIG或TNF⁃α拮抗剂。

治疗前检测风险HLA基因能有效预防SJS等重症药物不良反应，如治疗前筛查HLA⁃B*1502可预防卡马西平诱发的SJS；HLA⁃B*5801可预防别嘌醇诱发的SJS；HLA⁃B*1301可预防氨苯砜、柳氮磺吡啶和复方磺胺甲噁唑等诱发的药物超敏反应综合征及SJS。

SJS患者的预后取决于皮肤受累程度和病情严重程度，大多数患者痊愈后未出现严重的后遗症。据报道，SJS引发的口腔黏膜问题约占50.8%，包括口腔不适、口腔干燥综合征、牙龈的炎症和粘连、龋病和牙周病等，儿童患者还可发生严重的牙齿生长异常，如牙齿发育不全、牙根畸形、牙根构建停滞和小牙畸形及唾液腺腺体功能减退等。唾液腺功能减退或许是本病例出现口腔不适、口腔干燥、多颗牙齿坏、慢性牙周炎等口腔相关后遗症的促进因素。

除常见口腔问题外，眼部并发症、皮肤色素沉着、瘢痕、脱发和指甲营养不良也很常见，甚至有些患者还出现了焦虑、抑郁和创伤后应激障碍等心理问题。根据一项研究显示，SJS的身体和心理后遗症导致28.2%的患者缺乏工作能力，分别有68.1%和30.0%的患者害怕或避免服药。因此，对SJS患者进行适当的心理疏导或治疗，一定程度上可以消除其焦虑甚至恐惧的就医心理，避免心理原因造成的黏膜免疫屏障丧失，对患者预后有促进作用。

多形红斑是一种免疫介导的少见疾病，以皮肤的靶形损害为主要特征，最初一段时间SJS被认定与多形红斑属于同一类疾病，饱受争议。多形红斑和SJS已经被确认是两种病因不同的疾病，均可累及口腔黏膜，前者多由感染因素诱发，且具有自限性疾病，而后者多由药物因素诱发，症状严重且预后差。