氯吡格雷(Clopidegrel)属于一种
5'-二磷酸腺苷(
5'-二磷酸腺苷)受体拮抗药,可用于防治心肌梗死,缺血性脑血栓,闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者,治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死,
中风和血管性死亡)。在治疗时常与阿司匹林联用。
该药常见的不良反应包括
皮疹、
腹泻、腹痛、
消化不良以及颅内和
消化道出血。出血类表现为胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、
鼻出血、
血尿、眼结膜出血以及颅内出血。严重出血的风险大约为1.4%。罕见但严重的副作用包括严重中性
粒细胞减少症、
再生不良性贫血和严重
血小板减少。
对该药或其中任一成分过敏者禁用。活动性病理性出血,如消化性
溃疡或颅内出血禁用。制剂规格为片剂,有25mg、75mg、300mg规格。属于国家医保乙类,给药方式为口服。
医学用途
适应证
该药物可用于防治
心肌梗死,缺血性脑血栓,闭塞性
血管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者,治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死,
中风和血管性死亡)。
制剂与规格
片剂:25mg、75mg、300mg。
用法用量
口服:
药理机制
该药为
噻吩并
吡啶类
血小板聚集抑制药,其主要作用是抑制
5'-二磷酸腺苷(
5'-二磷酸腺苷)诱导的血小板的聚集。它通过直接阻断ADP与其受体结合的方式来抑制ADP引起的血小板聚集,并进一步阻断血小板激活所释放的ADP的作用且抑制血小板聚集。但不抑制磷酸二酶活性。氯吡格雷不可逆地改变血小板上ADP受体的功能,使得在其寿命内(平均为9-11天)暴露于该药物的血小板失去了进行聚集反应的能力。
该药物口服后2小时内即可见到剂量依赖的血小板聚集受抑效果。连续口服75毫克一天,在第3到第7天时达到对
5'-二磷酸腺苷诱导的
血小板聚集的稳定状态,表现为对血小板的平均聚集抑制率为40%到60%。停药5天后,血小板聚集率和出血时间会逐渐恢复正常。
药代动力学
该药物口服吸收迅速,并且不受食物和制酸剂的影响。当重复口服75毫克,2小时后母体药物(不具有血小板抑制作用)的浓度非常低,在定量测定界限之下无法检测。它主要通过肝脏代谢,主要循环
代谢产物是
羧酸衍生物,并且没有血小板聚集功能。其活性代谢产物尚未分离出来。当重复口服75毫克后,约1小时后主要循环代谢产物在
血浆中达到峰值水平。在给予50~150毫克的氯吡格雷剂量范围内,主要循环代谢产物的血浆浓度与剂量呈线性相关。氯吡格雷及其主要循环代谢产物在体外与人血浆蛋白结合(结合率分别为98%和94%),当浓度达到100μg/ml时仍处于非饱和状态。该药物口服5天后约50%通过尿液排泄,约46%通过类便排泄。单剂和重复剂量口服后的消除半衰期为8小时。
1:老年人(≥75岁)主要
代谢产物的
血浆浓度明显增加,但血浆浓度的增加不伴随着
血小板聚集率和出血时间的差异,因此老年人不需要调整剂量。
2:服用75毫克后,肾功能严重受损患者的主要循环代谢产物较中度肾功能受损患者和健康志愿者低,
5'-二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率低(25%),但出血时间延长与之相似。
风险与禁忌
不良反应
药物互相作用
特殊人群用药
禁忌
注意事项
风险提示
2010年,
美国食品药品监督管理局(
美国食品药品监督管理局)发出警告,指出氯吡格雷和
奥美拉唑之间存在相互作用的问题。 氯吡格雷是一种抗凝药,用于预防心脏病发作和
中风。而奥美拉唑是一种
质子泵抑制剂,用于治疗
胃溃疡、
十二指肠溃疡等疾病。 根据最新的数据,同时使用氯吡格雷和奥美拉唑时,氯吡格雷的药效会降低。特别是对于那些心脏病发作或中风高危患者,在使用氯吡格雷预防血凝块的同时服用
奥美拉唑,会降低氯吡格雷的疗效。因此,氯吡格雷的说明书被修订,以包含
法国赛诺菲-安万特集团公司和
百时美施贵宝提交的最新研究结果。
奥美拉唑能够抑制药物代谢酶CYP2C19的活性,而这个酶可以将氯吡格雷转化为其活性
代谢产物。新的研究对比了同时使用氯吡格雷和奥美拉唑以及仅使用氯吡格雷的患者,研究内容包括氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度和其对
血小板的作用。结果显示,在同时服用氯吡格雷和
奥美拉唑的患者中,其活性代谢产物水平降低了约45%。此外,这组患者的氯吡格雷对血小板的效果也降低了多达47%,无论两种药物是同时服用还是间隔12小时服用。 据推测,CYP2C19酶的其他高效抑制药也会产生类似的效应,所以也应避免与氯吡格雷联合使用。这些药物包括:西咪替丁、康唑、康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和
噻氯匹定。
美国食品药品监督管理局(
美国食品药品监督管理局)发出警示:该药的有效性依赖于肝药酶
细胞色素P450(CYP)系统(主要是CYP2C19)介导的活化作用将其活化为活性
代谢产物;在急性冠状动脉综合征或PCI术后,接受该药推荐剂量的代谢不佳患者与CYP2C19功能正常者相比表现出较高的心血管事件发生率;已有测试,CYP2C19
基因型的试剂可用于帮助确定治疗策略;对于确定为CYP2C19代谢不佳的患者可考虑替代治疗或其他治疗策略。美国心血管病学院基金会/
美国心脏协会(ACCF/
aha)随后发表声明,推荐处方该药时须常规检测基因型或血小板功能。
历史
1987年时任
赛诺菲研发总监的皮埃尔·西蒙内(Pierre Simon)在开发硫酸氢氯吡格雷之前,转向其S构型的研制进行了长达10年的临床研究,到1998年硫酸氢氯吡格雷正式批准上市应用。随后陆续进入
欧洲、
加拿大、
澳大利亚等市场,截止2023年,已有20余年应用历史。
使用情况
2000年,中国
硫酸氢氯吡格雷上市,获得行政保护前获批上市,与原研药在中国市场长期共存,2001年,波立维正式上市。
2011年,硫酸氢氯吡格雷销售额达近百亿美元。
2009-1016年,中国硫酸氢氯吡格雷销售额年均复合增速达16.37%。抗血小板药物前5家企业的销售总额占89%的市场份额。生产企业分为为
赛诺菲、
信立泰、
乐普医疗分别占据第一、第二和第四名的位置。第三名
泰德股份和第五名
阿斯利康的品种分别为
贝前列素和替格瑞洛。
截至2018年7月29日,中国共有29个硫酸氢氯吡格雷生产批文。其中,原料药有23个生产批文,制剂有6个生产批文,剂型均为片剂,生产企业有3家。其中,
乐普药业股份有限公司有2个生产批文,
信立泰有3个生产批文。
硫酸氢氯吡格雷
药品进口管理办法一共有17个生产批文,其中原料药有6个生产批文,持有者为Assiachemical Industries Ltd.(阿萨化学工业公司) 、RPG Life Sciences Limited (RPG生命科学有限公司)、WOCKHARDT LIMITED (沃克哈特有限公司)。片剂有10个生产批文,持有者为:
赛诺菲 Clir SNC(
法国赛诺菲-安万特集团)、Actavis Group PTC ehf (阿特维斯集团PTC EHF) 。颗粒剂有1个生产批文,持有者为赛诺菲公司。
硫酸氢氯吡格雷已被收入中国药典 (2015年版)、美国药典 (USP40-NF35) 、英国药典(BP2017) 、日本药典(JP17) 、
印度药典 (IP2010) 、
韩国药典(第10版) 以及欧洲药典(EP9.0)全球应用面广量大。
化学信息
专利
法国赛诺菲Aventis公司针对硫酸氢氯吡格雷在世界范围内共申请了28项专利。其中,包含硫酸氢氯吡格雷的基本化合物专利——US4847265,保护了氯吡格雷的右旋异构体、及其盐和组合物,该专利已于2012年5月17日过期。
1999年,
法国赛诺菲-安万特集团(
赛诺菲 AVENTIS)申请了硫酸氢氯吡格雷的晶型、其生产方法以及包含该晶型的药物组合物专利,已在2019年过期,专利号为SK286340B6。
2010年,韩国
东亚药业有限公司(DONG A PHARM CO LTD)申请了硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备方法专利,该专利到期日为:2030年10月25日。