BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，是目前治疗B细胞恶性肿瘤的有效靶点之一，可以通过阻断BTK信号通路抑制B细胞受体信号转导，阻碍B细胞恶性肿瘤的迁移、增殖和存活。Btk抑制剂选择性强，毒副作用低。可以用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病症。目前已经上市的BTK抑制剂主要包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、伊布替尼等。

BTK抑制剂先后获批应用于各种B细胞肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），也可用于边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡淋巴瘤（FL）。

第1代BTK抑制剂伊布替尼的半衰期为4~6h，通过抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移及促进其凋亡能达到良好的抗肿瘤效果。但伊布替尼对BTK的占有不完全，且存在脱靶效应，在临床应用中不良事件发生风险增加。基于第1代 BTK抑制剂的局限性，目前已有多个新一代BTK抑制剂获批上市。通过优化结构，新的BTK抑制剂在靶点占有率和选择性方面均进一步改善。有研究分析了4种BTK抑制剂对370种激酶特异性抑制效果，结果显示泽布替尼和奥布替尼对 BTK 的特异性抑制效果类似，均优于伊布替尼及阿卡替尼；BTK 半抑制浓度(IC50）：泽布替尼（0.5±0.0）nmol/L、伊布替尼（1.5±0.2）nmol/L、阿卡替尼（5.1±1.0）nmol/L、奥布替尼（15.0±5.5）nmol/L，泽布替尼的IC50最低，临床常用剂量下24h内的血药浓度可持续高于 IC50，保证了24h对BTK的有效抑制。同时，在外周血和淋巴结中，泽布替尼均可在临床剂量下实现24h持续抑制BTK作用。

在B细胞恶性肿瘤（BCM）患者中，伊布替尼剂量在840mg（最高批准剂量的 1.5倍）以内时，暴露量随剂量增加而增加。接受560mg剂量的MCL患者实测的稳态曲线下面积（AUC）均值为 865 ng·h·ml-1（变异系数为 69%），接受420mg 剂量的CLL/SLL 患者为708 ng·h·ml-1（变异系数为71%），接受420 mg剂量的WM患者为707ng·h·ml-1（变异系数72%）。伊布替尼口服给药吸收的中位达峰时间为1~2h，药物半衰期为4~6h。

泽布替尼在40~320mg 剂量范围内的血浆暴露量[血药峰浓度（Cmax）和 AUC]基本随剂量成比例增加。在BCM患者中160mg/次、2次/d给药后，泽布替尼稳态 Cmax的几何均值为299 ng/m（l 变异系数为56%），稳态AUC（0~∞）的几何均值为2099 ng·h·ml-1（变异系数为 42%）。重复给药后全身蓄积有限。泽布替尼口服给药的中位达峰时间为2h，药物半衰期为2~4h。

奥布替尼在20~400mg剂量范围内的血浆暴露量（Cmax和AUC）基本随剂量成比例增加。150mg/次、1次/d剂量下，CLL/SLL及MCL患者连续多次服药达稳态后AUC分别为（7280±1750）ng·h·ml-1 和（7970±1 850）ng·h·ml-1，Cmax分别为（1580±376）ng/ml和（1330±384）ng/ml，1次/d 连续服药无明显药物蓄积。口服给药中位达峰时间约为2 h，CLL/SLL及MCL 患者的半衰期分别为（4.04±0.313）h 和（4.41±0.663）h。

阿卡替尼及其活性代谢物在 75~250mg剂量范围内的血浆暴露量基本随剂量成比例增加。推荐剂量100mg/次、1次/d给药后，阿卡替尼的AUC24h和Cmax的几何均值分别为1843ng·h·ml-1（变异系数为38%）和563 ng/ml（变异系数为29%）。阿卡替尼和活性代谢物ACP‑5862的中位达峰时间分别为0.9h和1.6h，药物半衰期分别为1h和3.5h。

伊布替尼（别名：依鲁替尼，研发代号：PCI-32765，商品名：Imbruvica，亿珂)是全球首个获批上市的BTK抑制剂，由JohnsonBiotech公司和Pharmacyclics公司（药品循环有限公司、环状药物公司)合作开发。Pharmacyclics公司的口服伊布替尼胶囊（规格：140mg)于2013年11月13日被美国美国食品药品监督管理局批准，用于单药治疗既往至少接受过1种治疗的MCL患者，随后又相继被FDA批准用于治疗CLL/SLL，17p缺失的CLL/SLL、华氏巨球蛋白血症、接受过某种预先治疗的边缘地带淋巴瘤（marginalzone淋巴瘤，MZL)、1种或多种系统治疗失败后的cGVHD的患者。

阿卡替尼（别名：阿卡拉布替尼，研发代号：ACP-196)是一种更具选择性的、不可逆的BTK抑制剂，专门设计用于提高第1代BTK抑制剂伊布替尼的安全性和有效性，也是全球第2个获批上市的BTK抑制剂，由AcertaPharma（安塞塔制药)公司和AstraZeneca（阿斯利康)公司合作开发。阿斯利康公司的口服阿卡替尼胶囊（规格：100mg，商品名：Calquence)于2017年10月31日被美国FDA批准，用于治疗既往至少接受过1种治疗的成人MCL患者，以及用于治疗成人CLL或SLL。

百济神州（BeiGene)公司自主研发的泽布替尼（研发代号：BGB-3111)口服胶囊于2019年11月14日被美国FDA批准上市，规格为80mg，商品名为Brukinsa，临床用于成人MCL患者，这是第1个中国开发的靶向抗肿瘤创新药获FDA批准在美国上市，也是全球第3个获批上市的BTK抑制剂。2020年6月2日，NMPA批准百济神州公司的泽布替尼胶囊在中国上市，商品名：百悦泽，用于成人CLL和MCL的治疗。

替拉鲁替尼（研发代号：ONO-4059，GS-4059)是全球第4个上市、高选择性、不可逆、共价口服的BTK抑制剂，由Ono Pharmaceutical（小野制药)公司和吉利德科学（Gilead Sciences)公司合作开发。2019年11月，日本厚生劳动省（MHLW)授予替拉鲁替尼治疗WM和英雄联盟职业联赛的孤儿药资格。

奥布替尼（orelabrutinib)2020年12月25日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准北京诺诚健华医药公司（Beijing Innocare Pharma)申报的1类创新药奥布替尼片（研发代号：ICP-022)上市，规格为80mg，商品名为宜诺凯，临床用于既往至少接受过1种治疗的成人MCL或CLL/SLL患者。奥布替尼是中国公司研发并上市的第2个BTK抑制剂，也是全球第5个上市的BTK抑制剂。

截止2023年，BTK抑制剂的适应证仍在不断拓展中。除抗肿瘤外，自身免疫病的应用将把BTK抑制剂推向另一个市场高度的关键所在，目前已有多家制药公司开始专注自身免疫病的BTK抑制剂药物开发。专业数据库Biomedtracker的数据显示在处于临床研究阶段的55项BTK 抑制剂临床研究中用于治疗自身免疫病的就有22项占比40%。在18项临床阶段BTK抑制剂中就有12项在开展自身免疫病的临床研究，占比67%，包括阿卡替尼、CC-292、LY3337641、GDC-0853、PRN1008、ONO-4059、BMS-986142、MSC-2364447处于治疗类风湿关节炎或红斑狼疮或寻常型天疤疮或干燥综合征的II期临床试验。所以不仅具有较好激酶抑制选择性的第二代BTK共价不可逆抑制剂阿卡替尼处于类风湿关节炎的I期临床试验，而且包括BMS-986142、PRN1008、GDC-0853、ONO-4059等药物均是可逆性 BTK 抑制剂。

1952年，美国医生OgdenBruton发现性联无丙种球蛋白血症，并命名为Bruton综合症。1993年，deWeers等发现并命名为Btk，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Btk为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病（ALL)和浆细胞瘤中均有表达。但是仍没有关于靶向小分子抑制剂和相关药理学研究。

2006年之后，研究者发现磷酸化激活Btk为B细胞受体（BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好位点。2021年10月，百悦泽在澳大利亚获得首次批准，用于治疗既往接受过至少一种疗法的华世巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。

单药依鲁替尼Ⅰ期临床试验　美国斯坦福医疗中心的Advani等首先发起了依鲁替尼在ＭCL患者中的Ⅰ期临床试验，共56例参与者，包括难治易复发的ＮHL/ＭCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC）、滤泡淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（ＭZL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）及Ｗal-denstroｍ巨球蛋白血症（ＷＭ），试验分为2种方式开始：一种是每天分别给予口服依鲁替尼1.25mg、2.5mg、5mg、8.3mg和12.5mg/kg，28d为1个给药周期，随后7d为间歇期，循环复始；另一种是每日8.3mg/kg或560mg依鲁替尼持续给药，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，BTK抑制剂依鲁替尼对多种B细胞ＮHL均有抗肿瘤效果，CLL/SLL、FL、DLBLC、ＭZL、ＷＭ的缓解率分别为69%、38%、29%、25%、75%，特别是对于ＭCL患者疗效显著，共9例ＭCL患者中7例获得缓解，达到了78%的总反应率，其中3例达到完全缓解。同时该试验还确定了依鲁替尼560mg/d口服是未来进一步研究ＮHL的有效剂量。治疗过程中仅出现2例剂量限制性毒性，其中1例为超敏反应，1例为中性粒细胞减少症。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水肿等Ⅰ/Ⅱ级不良反应，大多为自限性疾病的。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见且与剂量相关性不大，其中中性粒细胞减少12.5%，血小板减少7.2%，贫血7.1%，未观察到累积毒性。

单药依鲁替尼Ⅱ期临床试验　基于Ⅰ期临床试验的令人鼓舞的结果，得克萨斯州ＭD安德森癌症中心牵头的一项多中心、非随机、开放的Ⅱ期临床试验积极开展〔13〕，该试验包括111例难治易复发的ＭCL患者，中位年龄68岁，平均接受过3次化疗，77%的患者Ann　Arｂor分期为Ⅳ期，89%的患者接受过利妥昔单抗治疗。试验按先前是否接受过硼替佐米治疗分为2组（48例；63例），治疗均给予依鲁替尼560mg/d口服，28d为1个疗程，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，总反应率可达68%，完全缓解率为21%，估计的中位无进展生存期为13.9个月，中位开始起效时间为1.9个月，中位持续缓解时间达17.5个月，患者的18个月总生存率为58%。且随着治疗时间的延长（3.8个月；1.3个月），对依鲁替尼的反应率也相应提高（总反应率从69%提高到74.5%，完全缓解率从16%提高到35.3%），前期是否使用硼替佐米治疗方案及疾病特征等因素并不影响反应率。可见针对难治、复发性ＭCL，依鲁替尼不仅耐受良好，还可达到持续反应，获得较高的总反应率。本试验不良反应与Ⅰ期试验相似，主要表现为Ⅰ/Ⅱ级的非血液系统毒性，表现为腹泻（50%）、乏力（41%）、恶心（31%）、外周水肿（28%）、呼吸困难（27%）、便秘（25%）、上呼吸道感染（23%）、呕吐（23%）、食欲下降（21%），肺炎是最常见的感染。将近19%的患者发生了Ⅰ/Ⅱ级血液系统不良反应，Ⅲ/Ⅳ级血液系统不良反应并不多见，主要为中性粒细胞缺乏（16%）、贫血（10%）及血小板减少（11%）。4例出现硬膜下血肿，均与外伤或服用拜阿司匹林、华法林相关。

由研究者和独立评审委员会（independentreviewcommittee，IRC)分别独立进行评估。研究者按第一终点评估（n=124)，其定义为根据2014年制定的NHL的Lugano分类法评估治疗期间患者达到总应答率，即完全应答率（CCR)与部分应答率（CDR)总和的比例；IRC按第二终点评估（n=124)，其定义为根据2007年国际协调项目确定的标准，评估客观缓解率（ORR)、疾病控制率（DOR)和无进展生存期（PFS)。评估结果如下：ORR=（CR+PR)，研究者为80.6%（100)，95%CI=（73%，87%)，IRC为79.8%（99)，95%CI=（72%，87%)；完全应答率（CR)分别为39.5%（49)，95%CI=（31%，49%)和39.5%（49)，95%CI=（31%，49%)；部分应答率（PR)为41.1%（51)，95%CI=（32%，50%)和40.3%（50)，95%CI=（32%，50%)；病情稳定（SE)为8.9%（11)，95%CI=（5%，15%)和7.3%（9)，95%CI=（3%，13%)；疾病进展（PD)为8.1%（10)，95%CI=（4%，14%)和8.8%（11)，95%CI=（5%，15%)。无法评估为2.4%（3)，95%CI=（1%，7%)和4.0%（5)，95%CI=（1%，9%)。

泽布替尼获批治疗MCL主要基于2项全球性、开放标签、多中心临床试验。NCT02343120（BGB-3111-AU-003)是一项评估泽布替尼药物疗效及安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。Ⅰ期临床试验采用修正“3+3”剂量递增设计给药（泽布替尼40，80，160，320mgqd；160mgbid)以确定Ⅱ期临床试验研究的剂量，17例患者分为5个剂量组：40mgqd（n=3)、80mgqd（n=4)、160mgqd（n=5)、320mgqd（n=1)和160mgbid（n=4)。无剂量限制性毒性报告，未达到最小中毒剂量。Ⅱ期单臂临床试验有43例患者入组，包括38例复发/难治和5例初治患者，口服泽布替尼320mg，qd或160mg，bid。中位随访时间为10.3个月。20例患者终止治疗，其中12例因疾病进展，8例因严重不良反应（包括肺炎、认知障碍、抗中性粒细胞胞浆抗体阳性血管炎、急性肾损伤、关节积液和骨髓增生异常综合征)。40例患者的总体缓解率（overallresponserate，ORR)为90%，完全缓解率（completeresponserate，CRR)为20%，中位无进展生存期（medianprogressionfreesurvival，mPFS)为18.0个月，中位持续缓解时间（mediandurationofresponse，mDOR)为15.4个月。常见的不良事件（AE)包括腹泻（30%)、挫伤、瘀斑或紫癜（30%)、急性上呼吸道感染（28%)、便秘（19%)、皮疹（16%)，2例患者报告房颤或心房扑动（5%)。常见的3级以上AE有贫血（7%)、蜂窝织炎（7%)、肺炎（7%)、肌痛（7%)、中性粒细胞减少（5%)、背痛（5%)、外周性水肿（5%)、高血压（5%)和急性肾损伤（5%)。

在ICP-CL-00102试验中，共有106例患者参与研究，患者中位年龄为62.0岁，大多数患者处于晚期（73.6%的患者处于Ⅳ期，20.8%的患者处于Ⅲ期）。基于更好的客观反应率（objectiveresponserate，ORR）和每日1次给药的便利性，选择每天1次150mg的试验剂量。Lugano分类（Cheson2014）评估试验结果显示，中位随访时间为15.0个月，ORR为87.9%，完全缓解率（completere sponse，CR）为93.9%；未达到预估中位反应持续时间（durationo fresponse，DOR）、无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），12个月的DOR、PFS和OS率分别为73.7%、70.8%和88.7%；进一步分析显示，奥布替尼在所有亚组（年龄、性别、状态、阶段、既往治疗等）中均有效。由此注意到，在相似或更短随访时间内，奥布替尼比其他BTKi有更高的ORR，预计长期治疗随访会报告更高的CR。

在ICP-CL-00103试验中，共有80例（70例R/RCLL、10例R/RSLL）患者参与研究。所有患者在此之前均接受过≥1次治疗，中位年龄为60.0岁，70%的患者Rai分期为Ⅲ~Ⅳ期，22.5%的患者有17p13.1缺失和/或TP53突变，41.3%的患者有未突变免疫球蛋白重链可变区，23.8%的患者有11q22.3缺失。基于此试验第一阶段评估的安全性，选择每天1次150mg的给药方案。根据2008年iwCLL指南（Cheson，Hallek2012）和Lugano分类（Cheson2014）评估试验结果：中位随访时间为14.3个月，ORR为93.8%，CR为23.8%，完全缓解伴骨髓不完全恢复率（completere mission with incom plete marrow recovery，CRi）为2.5%，部分缓解率为56.3%，淋巴细胞增多症部分缓解率为11.3%；未达到中位DOR和PFS。这一数据在包括有不利预后因素的所有分析的亚组中总有效率基本一致。在更短随访时间和相似或更高ORR的条件下，奥布替尼的CR显著高于其他BTKi。由此注意到，在相似的中位随访时间内，奥布替尼的CR/CRi达到26.3%，远高于依鲁替尼（9.8%）。

在ICP-CL-00105试验中，共有47例患者参与研究，中位年龄为63岁。基于前期试验优选，使用每日1次150mg的方案给药。根据修订版第六届瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症国际工作组（IWWM-6）缓解标准（Treon2015）和NCCN指南评估试验结果：中位随访时间为10.5个月，主要反应率为74.5%，ORR为87.2%，97.9%的患者疾病得到控制；未达到中位PFS和中位OS；预估12个月的主要缓解持续时间、PFS和OS分别为89.5%、88.0%和92.3%。由此注意到，在更短随访时间内，奥布替尼取得了同其他BTKi相似的效果，预计进行长期随访后奥布替尼会成为R/RWM患者有前途的治疗选择。