高半胱氨酸（英语：Homocysteine，HCY），有机化合物，分子式为C4H9NO2S，分子量135.185，别称为同型半胱氨酸，不是构成蛋白质的氨基酸，而是由甲硫氨酸去甲基化代谢形成的含硫醇氨基酸中间体。高半胱氨酸可溶于水，溶解度为148mg/ml。高半胱氨酸浓度变化与心血管疾病发生风险相关，被作为疾病生物标记物。高同型半胱氨酸血症的表现为血浆中高半胱氨酸浓度不规则升高，与五种疾病相关，包括神经管畸形、儿童认知受损、黄斑变性、原发性中风和老年人认知障碍。

1932年美国生物化学家du Vigneaud认为胰岛素中硫的含量不完全来自胱氨酸，于是他测试了甲硫氨酸等其他硫化合物的化学反应性。他用浓酸处理蛋氨酸，产生了同型半胱氨酸。之后，du Vigneaud开始了一系列关于蛋氨酸、半胱氨酸和同型半胱氨酸的营养学研究，并发表文章描述了甲基化是蛋氨酸转化为高半胱氨酸的必要反应。

1936-1937年，brand及其同事将蛋氨酸转化为高半胱氨酸的途径概念化；1939年tarver和schmidt通过小鼠实验证明了蛋氨酸的硫与半胱氨酸中的硫同源；1941年du Vigneaud的实验研究了高半胱氨酸合成半胱氨酸的过程；在确定甲硫氨酸是高半胱氨酸的代谢前体后， 1948年bennett证明了高半胱氨酸中加入叶酸和维生素B后可以取代生物体蛋氨酸，完善了整个硫转移过程；1955年du Vigneaud第一次发表了高半胱氨酸的体外合成。

1980年代中期，高压液相色谱的技术进步相对快速地检测到了血浆中的同型半胱氨酸浓度。

高半胱氨酸作为蛋氨酸转化为半胱氨酸生化过程的代谢中间体氨基酸具有氨基酸的标志性氨基和羧基，通过半胱氨酸甲基化，在原亚甲基和巯基间插入了一个亚甲基。位于氨基酸侧链末端基团极容易被氧化并和其他的巯基化合物连接形成二硫键。因此高半胱氨酸在血浆中以3种主要形式存在：只有1%是自由还原态，主要组分是高半胱氨酸和其他二硫化物的结合态，高半胱氨酸的氧化形式通常占人血浆中总血浆高半胱氨酸的98-99%，其中80-90%是蛋白质结合的，剩余部分可能与自身结合形成二聚体或其他的硫醇。

高半胱氨酸是甲硫氨酸转化为半胱氨酸的转硫途径中的一个中间物，由蛋氨酸去甲基化获得，因此高半胱氨酸的最终来源是饮食中的蛋氨酸。高半胱氨酸的生物合成过程包括3个步骤：（1）蛋氨酸被认为是通用的甲基供体，首先添加腺苷基团激活成为腺苷甲硫氨酸（SAM）；（2）通过甲基化反应，产物为S-腺高半胱氨酸（S-腺苷高半胱氨酸）；（3）SAH可以被分解为腺苷和高半胱氨酸。此时的高半胱氨酸一部分被重新甲基化形成蛋氨酸，一部分通过胱硫醚合成进行分解代谢，裂解成丁酸和半胱氨酸，完成蛋氨酸以高半管苷酸为中间产物转化为半胱氨酸的代谢全过程。

人体内高半胱氨酸含量变化由机体摄入甲硫氨酸含量控制。当饮食中摄入蛋白质后，体内蛋氨酸供应量充足，细胞内SAM水平上升，高浓度的SAM刺激高半胱氨酸的分解，限制高半胱氨酸的再甲基化循环；当饮食中没有蛋氨酸摄入或在空腹条件下，胞内腺苷甲硫氨酸水平下降，促进高半胱氨酸甲基化，合成蛋氨酸，以维持细胞氨基酸水平。氧化应激是调控高半胱氨酸合成的另一方面，促进高半胱氨酸转化为半胱氨酸。此外，体内激素变化也会直接或间接地影响高半胱氨酸代谢，男性的血浆高半胱氨酸浓度高于女性，血液中高半胱氨酸的正常范围为男性6-17μmol/L，女性5-14μmol/L，绝经后女性的高半胱氨酸浓度可能会增加或保持不变。

高半胱氨酸对神经元和血管壁产生毒性，从而导致神经退行性疾病和心血管疾病，如阿尔茨海默氏病（AD）、帕金森病（PD）和血管性痴呆症等。

高半胱氨酸水平升至15μmol/L 或更高被定义为高同型半胱氨酸血症。水平在16-30μmol/L之间为轻度高同型半胱氨酸血症，31-100μmol/L被认为是中度，高于100μmol/L的值被认为是重度。高同型半胱氨酸血症根据含量上升原因可分为两种类型：罕见但严重的是由于高半胱氨酸代谢相关的酶基因突变，更常见的形式是由遗传和环境因素导致的高半胱氨酸水平异常升高。

人体内高半胱氨酸水平上升是由于参与代谢的酶的基因编码区发生点突变或纯合子缺失等遗传上的缺陷，包括四氢叶酸还原酶、甲硫氨酸合酶、半胱硫醚β-合成酶等。

维生素B族和叶酸作为辅酶主导了高半胱氨酸甲基循环中再甲基化形成蛋氨酸的过程，营养缺乏会导致血液中叶酸、维生素 B12 或维生素 B6 浓度降低等营养成分的降低，阻碍了高半胱氨酸的代谢，增加患高同型半胱氨酸血症的风险。清除血浆中高半胱氨酸的主要器官是肾脏，慢性肾病患者血浆中的高半胱氨酸浓度升高，这会导致血管并发症发生率上升。血浆中高半胱氨酸浓度随着年龄的增长而逐渐增加，男性的血浆高半胱氨酸浓度高于女性，熬夜、酗酒、吸烟、恶劣环境、高压力等非正常生活习惯会导致血浆高半胱氨酸浓度升高。

高半胱氨酸血症与认知障碍、痴呆、抑郁症、精神分裂症等多种神经变性疾病和精神疾病的发病密切相关。流行病学和临床研究表明，血浆高半胱氨酸水平升高是神经退行性疾病的高危因素。高半胱氨酸的主要作用途径包括细胞凋亡，氧化应激，和神经毒性等。

高浓度高半胱氨酸通过促进能量消耗和脱氧核糖核酸链损伤来介导神经细胞凋亡，叶酸缺乏症和高浓度高半胱氨酸可以减少DNA的甲基化，进而干扰基因转录和DNA复制，损害DNA修复，从而导致基因突变和神经细胞凋亡。

高半胱氨酸还可以诱导神经细胞中的氧化应激，从而产生活性氧和氮的物质，导致细胞凋亡。高浓度高半胱氨酸通过抑制S-腺苷同型半胱氨酸（S-腺苷高半胱氨酸）的分解，增加大脑中的SAH水平，减缓了脑组织甲基化过程，进而导致脑神经元的损伤和凋亡。

高浓度高半胱氨酸本身对神经元细胞没有直接毒性，但它增加了帕金森病患者神经元对有毒物质敏感性。在正常甘氨酸水平和正常生理条件下，低浓度高半胱氨酸不会引起毒性。然而，在头部创伤或中风的情况下，甘氨酸水平升高，高半胱氨酸的神经毒性作用超过神经保护的拮抗作用，通过钙离子内流或生成自由基导致神经元损伤。

高同型半胱氨酸血症和与心血管疾病之间存在联系，是各种心血管疾病的独立危险因素，例如动脉粥样硬化，高血压，血管钙化和动脉瘤等。总高半胱氨酸浓度变化能够反映冠状动脉疾病的发病风险，高半胱氨酸浓度在10-15μmol/L之间时发病风险较高。致病机制主要有：

高半胱氨酸对血管驻留细胞和循环性免疫细胞均有致病作用。研究表明，口服甲硫氨酸或高半胱氨酸会引起的血浆高半胱氨酸浓度增加，高半胱氨酸产生活性氧物质引起血管内皮细胞损伤，导致平滑肌细胞增生、血管狭窄，还会造成血管舒张功能障碍，影响凝血功能，加重炎症反应。高半胱氨酸能激活基质金属蛋白酶，影响胶原蛋白与弹力蛋白比值，促进心肌纤维化，降低肌肉灵活性，进一步影响心脏功能。

由于活性氧物质积累导致的氧化应激是高半胱氨酸引发血管损伤的主要机制。当与金属离子共存时能产生高浓度的过氧化氢，进而产生具有高细胞毒性的羟基自由基，造成神经的氧化性损伤、细胞凋亡和功能丧失。此外，高半胱氨酸的活性硫醇基团作为还原基团，破坏肽链中的二硫键，从而影响机体凝血功能，形成血栓。

一氧化氮是一种血管扩张剂，高半胱氨酸已被证明是一氧化氮合成的抑制剂，可以抑制血管扩张。其诱导的血管损伤会导致肾血管功能障碍并导致慢性肾脏疾病。

高半胱氨酸尿症是一种先天性的代谢疾病。由于高浓度高半胱氨酸的积累，导致高半胱氨酸尿症患者早期并发严重的心血管疾病。高半胱氨酸尿症是高半胱氨酸代谢的单基因缺陷疾病，由胱硫醚β合成酶（CBS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和蛋氨酸合成酶（MS）的遗传缺陷引起，通过常染色体隐性机制有遗传能力。高半胱氨酸尿症的临床特征包括智力低下、骨骼异常、晶状体异位和早发性动脉粥样硬化疾病，这些人排泄的尿液中有大量的高半胱氨酸，血浆中的总高半胱氨酸浓度为50-500 μmol/L，远高于健康成人的血浆中总高半胱氨酸浓度5-15 μmol/L的范围。

高半胱氨酸常温下为白色粉末， 结晶形状呈不规则六边形，分子量为135.19，可溶于水，溶解度148mg/ml，在过量的酸或碱中都会溶解，在pH5.5-7.0之间不溶。密度为1.3g/cm3，熔点233℃，沸点299.7℃。高半胱氨酸在空气中性质稳定，但与强氧化剂不可共存，作为Brönsted酸碱质子理论中的供氢体，当与有机氨基化合物反应可作为Brönsted碱成为质子受体。高半胱氨酸侧链末端游离的巯基极容易被氧化并和其他的巯基化合物连接形成二硫键。在人体的脂肪组织、脑、成纤维细胞、肠、肾、肝、神经元、胰腺、胎盘、血浆、骨骼肌中存在。

以甲硫氨酸为原料，通过浓硫酸加热溶解可以合成高胱氨酸，产率约为30%，然后用金属锌或锡在盐酸环境下还原得到高半胱氨酸。反应原理如下图。该方法主要原料廉价易得，但收率不高，生产过程受ph升高影响，形成沉淀，降低产率，反应过程中危险性大、操作复杂，得到副产物多，产品分离较为困难，产品纯度低。并且会产生大量废气和含重金属的废水，造成了严重的环境污染，此外，金属还原剂的使用增大了生产成本。

不对称变换法是光学活性化合物制备的重要方法，通过噻-4-羧酸水合物（THA）重复钝化，水杨醛催化剂作用下不对称转化后乙酸洗涤获得光学纯度100%的高半胱氨酸，产率超过90%。该方法条件温和，相对于经典的化学拆分及酶法拆分具有拆分效率高、光学纯度高、不需专门消旋步骤、能充分利用原料等显著的优点，但由于水杨醛的催化，导致异构体溶解度增大，分解效率降低，且产物难以分离。

高效液相色谱法是一种最为普遍的测定巯基化合物的色谱分析方法，它具有效率高、速度块、灵敏度高、适用范围广、流动相选择范围宽等优点。高半胱氨酸在血液中以几种主要形式存在，包括：与蛋白质结合、混合型二硫化物、自由还原态和游离态，血液检测结果是这些形态的总和。因此，检测的第一步需要打破二硫化键，将所有的分子统一还原为自由还原态，再进入仪器进行测试。高半胱氨酸的分析血液样本需要被收集在含有抗凝剂的试管中，保持低温存放，并最好在抽血后4小时内通过离心将血浆与血细胞分离，防止细胞内高半胱氨酸的过度释放。一旦完成分离，血浆中的高半胱氨酸的浓度在冷冻保存情况下可以维持长时间的稳定。

循环酶法测定血清高半胱氨酸基于小分子捕获技术，利用酶促反应及还原型辅酶1的变化来表征高半胱氨酸的浓度变化。在 TCEP试剂作用下，氧化型高半胱氨酸转化为游离型，与共价底物 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）经催化反应形成甲硫氨酸与 S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。SAH被 SAH 水解酶水解成腺苷和高半胱氨酸。形成的高半胱氨酸可以循环进入反应体系，放大检测信号。腺苷被水解为次黄嘌呤和氨，氨在谷氨酸脱氢酶的作用下,使 NADH 转化为 NAD，样本中高半胱氨酸浓度与 NADH的变化成正比。

循环酶法测量血清中高半胱氨酸具有较高的精密度和特异性， 值得临床推广， 该方法采用全自动分析仪检测技术先进，操作方法简捷、方便、检测结果迅速。

荧光偏振免疫法（Fluorescence Polarization I mmunoassay，FPIA） 主要原理是将血浆标本在含二硫苏糖醇（DTT） 中预处理，高半胱氨酸、混合的二硫化物及蛋白结合态等均被还原成游离的高半胱氨酸形式，即总高半胱氨酸 ；将预处理液在S-腺苷-L-同型半胱氨酸（S-腺苷高半胱氨酸）水解酶和过量腺苷作用下转换成SAH；最后稀释后的的SAH 混合物、抗-SAH 单克隆抗体及标记的荧光S-腺苷-L-半胱氨酸示踪物混合，仪器自动检测溶液偏振光变化。根据校准曲线即可测定出样本总高半胱氨酸水平。该方法精密度高、无需特殊仪器设备、操作简单、自动化程度高，但试剂昂贵，适用于临床常规实验室应用。检测过程中需要考虑样本收集、运输与储存条件和及时的预处理操作，保证结果可靠性。

在疾病预防与临床角度来看，高半胱氨酸是一种预后生物标志物，但更重要的是作为预防疾病的潜在靶标，可用于临床疾病的预防、风险评估、监测、诊断、预后。高半胱氨酸对扩张型心肌病患者的预后具有一定的预测价值，可以为临床诊断和治疗提供参考。与其他危险因素相比，心血管患者中高半胱氨酸的敏感性、特异性和准确性非常高。此外，高半胱氨酸也能作为高血压和脑部疾病发展的标志物。

高半胱氨酸被认为是可靠的妊娠高血压的预测标志物。内皮细胞激化是先兆子痫发病机制的核心，完整的内皮具有抗凝血特性，通过释放一氧化氮来减弱血管平滑肌对药物的反应，而受损或激化的内皮细胞分泌促进凝血的物质并增加对药物的敏感性。高同型半胱氨酸血症通过直接的毒性和氧化应激机制引起内皮功能障碍，并导致血管松弛和凝血迟钝。因此高半胱氨酸水平与妊娠期高血压的严重程度以及先兆子痫和子痫并发症相关。通过简单、快速的检测高半胱氨酸，可以可靠地预防先兆子痫及其并发症并及时处理，可作为妊娠高血压的预测标志物。

与非高血压人群相比，高血压患者的平均高半胱氨酸浓度更高，并表明高半胱氨酸水平升高与高血压风险增加存在合理关联，因此高半胱氨酸可预测高血压患者的血管靶器官损伤，作为一线降压治疗的指导。高半胱氨酸与非杓型高血压有关，这是评估高血压患者心血管死亡率和发病率的有效预测指标，高半胱氨酸水平不仅可以作为代表动脉高血压相关靶器官损伤的有用标志物，而且还可能指导选择最合适的肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂降压方案。

轻度认知障碍（MCI）是介于正常老化与阿尔兹海默症（AD）之间的一种过渡状态，研究发现高半胱氨酸水平变化是MCI患者向AD转化的机制，MCI 转化为 AD 患者的血浆中高半胱氨酸含量高于未发生转化的患者，该过程依赖于高半胱氨酸的沉积。应用高半胱氨酸作为生物学标志，并结合标准的认知功能测定、病史问询、临床检查和影像学技术，是MCI临床判定的有效手段。

根据CLP标准高半胱氨酸被列为第四类急性毒素， GHS危害声明：高半胱氨酸口服具有急性毒性，若不慎吞咽，立即漱口并求医疗帮助。日常应尽量减少直接接触和暴露。在使用过程中不可进食、饮水或吸烟，使用后应彻底洗手，将内容物和容器进行规范性处置。