何颙年轻时游学京师，虽为晚辈，却与
郭泰、
贾伟节交好，在太学声名远扬，进而和太傅
陈蕃、
司隶校尉李膺等重臣往来密切。他的朋友虞伟高病重将死，因父仇未报向他哭诉，何颙被其孝义触动，替他报仇并将仇人之头放于虞伟高墓上祭奠。党锢之祸中，陈蕃、李膺等人失败，何颙因与他们关系好被宦官诬陷，于是改名换姓逃至
汝南郡。逃亡时他在各地结交豪杰，在荆州、
河南省一带名气颇大，还常私入
洛阳市与
袁绍商议，救助穷困和被追捕之人，使许多人免遭党祸。党祸解除后，何颙被司空府征召，三府会议时众人都推崇他的计谋，后多次升迁。
董卓掌权时，逼他任长史，他托病不就，与
荀爽、
王允等谋刺董卓，后因荀爽逝世及其他事被董卓收捕，或忧愤而死，或狱中自尽。
陈蕃、
李膺失败以后，何颙因与陈蕃、李相好，被宦官诬陷，他于是改变自己的姓名，逃亡
汝南郡境内。他所到的地方，结纳豪杰，有名于
荆州、
河南省一带。
袁绍仰慕他的为人，悄悄地与他往来，结为
谕德宣誓的朋友。这时党祸起，天下不少人遭了难，何颙经常私自跑到
洛阳市，与袁绍一起计议：对一些穷困无助的人，帮助他们渡过祸患。对一些被追捕的人，就大为出谋献计，使他们得以逃跑或隐藏起来，使不少人免于党祸。
董卓秉政，逼迫何颙为
长史，他托疾不接受，与
司空荀爽、
司徒王允等共同谋划诛杀董卓。荀爽逝世，何颙因别的事被董卓收捕，忧愤死去。
何颙见
曹操，叹息说：“汉家将亡，安天下的必定是这个人啊。”曹操因此非常高兴。曾经称赞“
颍川荀，
王佐之器。”
关于何颙计划除去
董卓一事以及何颙的去世原因，《
后汉书》中的叙述与其它文献存在差异。《后汉书》记载，何颙与
荀爽、
王允策划除去董卓，但荀爽逝世后，何颙因别的事情遭到拘禁，最后因忧虑愤怒而逝。
《
三国志》则记载，
荀攸与议郎
郑泰、何颙、侍中
种辑、
越骑校尉伍琼等人策划除去董卓，但事情泄露，何颙和荀攸被囚于狱中，何颙因忧虑恐惧而自尽。恰好赶上董卓被杀，荀攸因此得以生还。（据《
魏书》记载，荀攸通过派人说服董卓，从而幸免于难。）
《
后汉书》也记载了郑泰联合何颙、荀攸策划除去
董卓，但计划泄露，导致何颙被捕，然而这里并没有提及何颙的具体死亡原因。
《
资治通鉴》也记载了
司马光在记载
荀攸等人策划除去董卓的事件时，指出在荀攸行动的时候，何颙和
伍琼已经不在人世，因此他将何颙和伍琼参与密谋的部分剔除了。
范晔：渭以泾浊，玉以砾贞。物性既区，嗜恶从形。兰无并，销长相倾。徒恨芳膏，煎灼灯明。