血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子（vWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞vWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。

根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP 分为遗传性 TTP（cTTP），和免疫性TTP（iTTP）。cTTP系 ADAMTS13 基因突变导致血浆 ADAMTS13 活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。iTTP 系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体， 抑制ADAMTS13活性(中和抗体)或与 ADAMTS13 结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。

iTTP是最常见的临床类型，约占TTP总例数的95%；cTTP较为少见，仅占总例数的5%，但在儿童和孕妇患者中cTTP却占到25%~50%。资料显示，TTP年发病率为2~6/百万，女性与男性之比约为2∶1，高峰发病年龄为30~50岁，但部分cTTP患者在新生儿期即可发病。

TTP主要可表现为皮肤、黏膜出血；贫血；意识紊乱、头痛、失语症、视力障碍、感觉或运动障碍；血尿；胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等症状。iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素等。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。

TTP是一种血液病和重症监护急症，如果不治疗，死亡率高达90%。20世纪70年代末引入的早期血浆置换联合皮质类固醇治疗显著降低了死亡率，在非选择性患者研究中分别降至9%和21%。由于TTP发病累及多个器官发生缺血缺氧损伤。TTP临床缓解后神经系统常见的后遗症包括认知障碍、乏力、注意力及记忆力异常等，但并不影响正常工作和活动，部分TTP患者恢复后表现易抑郁和沮丧；也可引起肾脏疾病、心肌损害、高血压等，与器官缺血有关。

1954年Singer等提出了术语“血栓性血小板减少性紫癜”，该术语强调了主要组织学病变和致病机制：在多个器官的小动脉和毛细血管内形成血小板性血栓。

cTTP呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。

主要的发病机制为位于染色体9q34上的纯合或双杂合的血管假性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)基因突变，使血浆中裂解血管假性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)多聚体的ADAMTS13严重缺乏，微血管血栓的风险增高，导致各种并发症。常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。

iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性（中和抗体）或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。

iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自体免疫性疾病、造血干细胞移植等（即继发性）。

作为典型的常染色体隐性遗传病，携带纯合ADAMTS13突变的个体主要在有父母血缘关系的家族中发现。尽管cTTP的患病率尚不清楚，但据推测，它占所有急性TTP病例的5%以下。

cTTP对男性和女性的影响相同。cTTP的诊断年龄呈双峰分布，大约一半的患者在2-5岁时首次出现TTP症状，第二个高峰出现在成年早期，首次发作在妊娠期尤为频繁。

iTTP主要影响成年人，在欧洲和美国，发病率高峰出现在30-50岁，在日本则出现在70岁。与其他自体免疫性疾病疾病类似，黑人（非洲裔美国人或非洲裔加勒比人）和女性比非黑人和男性更容易受到影响，不同队列中女性与男性的比例从2.5:1到3.5:1不等。iTTP在18岁以下的个体中非常罕见，仅在日本人和波利尼西亚人中报告了相当多的病例，他们可能在东南亚具有共同的种族起源。

法国报告了成人发病iTTP的时点患病率估计值及其在所有血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）形式中的比例（分别为每百万13例和24%），俄克拉何马州（每百万18例和23%）和日本（每百万3例和21%）。

TTP 的特征性病理改变为微循环中的小血管和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质，主要成分为纤维蛋白成分和血小板，偶见红细胞和白细胞。病变血管的内皮细胞变性肿胀，可能有局部内皮细胞脱落。内皮下亦可检测到纤维蛋白（原）、vWF 和血小板成分。管壁有少量单个核细胞浸润、纤维样坏死或小血管瘤，但无典型的血管炎性变化。大、中动脉较少受波及，静脉通常不受影响。病变器官主要为脑、肾、胰、心和肾上腺，在脾、齿龈、骨和皮肤亦常见有血管改变。

TTP典型临床表现如下：

以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。

多为轻、中度贫血。部分伴有黄疸或脾大。

表现为意识紊乱、头痛、失语症、惊厥、视力障碍、妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点。

可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酸酐轻度升高。重者可发生氮质血症和急性肾衰竭。

\u003e37.5 ℃

胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。

临床上完全符合TTP典型"五联征"（出血、MAHA、神经精神症状、肾脏损害、发热）的患者相对少见，以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的"三联征"为多见。

不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞（\u003e1%），网织红细胞比例大多增高；血小板计数显著降低（多低于20×109/L），且动态下降较显著。

主要有血胆红素升高，以间接胆红素升高为主；血清乳酸脱氢酶（LDH）明显升高；血尿素氮及肌酸酐不同程度升高，肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。

目前多采用FRET-VWF荧光底物测定法、残余胶原蛋白结合试验或免疫性ELISA方法测定ADAMTS13活性、ADAMTS13抑制物或IgG抗体。TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低（\u003c10%）；iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体；cTTP患者不存在ADAMTS13抑制物或IgG抗体，基因测序有助于鉴别诊断。血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定血样尽可能在血浆置换前留取，同时注意高胆红素血症、高脂血症、游离血色素升高、血浆蛋白酶可能干扰血浆ADAMTS13活性检测，在分析结果时需要注意。

活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。

红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，但在部分继发于自体免疫性疾病的患者中可为阳性；血浆游离血红蛋白增加、血清血红素蛋白下降。

对怀疑cTTP患者可进行ADAMTS13基因突变检测，有助于确立诊断及遗传咨询。

乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒血清学检查，甲状腺功能，抗核抗体谱，狼疮抗凝物，抗磷脂抗体综合征、颅脑CT、磁共振成像（MRI）检查及脑电图。

常有MAHA和血小板减少，并非所有患者均具备所谓的"三联征"或"五联征"，临床上需仔细分析病情、寻找病因。

贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片\u003e1%；血清游离血色素增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。

iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。

溶血性贫血尿毒综合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、Evans综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。

临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断。对初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，推荐使用PLASMIC评分系统（表1）：积分0~4分为低危，TTP预测效率\u003c5%；积分5分为中危，预测效率5%~25%；积分6~7分为高危，预测效率60%~80%。临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%。

对于任何患有微血管病性溶血性贫血性贫血和血小板减少症的患者，如果没有弥散性血管内凝血的证据，并且没有与产志贺毒素大肠杆菌相关的溶血尿毒综合征的特征如前驱腹泻病和急性少尿或无尿肾衰竭，应该考虑TTP的诊断。然而，这些标准只能是近似的，因为许多与继发性血栓性微血管病相关的疾病可能产生重叠的临床和实验室结果。因此，TTP的诊断可能是一个挑战，通常必须考虑广泛的鉴别诊断。

HELLP综合征是重度妊娠高血压综合征的严重并发症，其罹患率占重症妊娠高血压综合征的4%~12%，孕妇病死率可达24%。围生儿病死率为7.7%~60%。临床表现有三大主征：①微血管性溶血，外周血片可见破碎红细胞，乳酸脱氢酶（LDH）\u003e600U/L 或总胆红素≥205.2μmol/L，②肝酶上升（AST）\u003e70U/L；③血小板下降，往往低于 100×109/L。

TTP在妊娠时罹患率较高，多发生在产前，平均23.5周。可与HELLP综合征鉴别，后者多见于妊36周时。

DIC是继发于一些诊断明确的严重基础疾病的综合征，在临床上常表现为微血管血栓引起的微循环障碍、脏器功能衰竭、严重的多发性出血倾向，凝血试验［活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原］检查异常。而TTP 患者很少有严重出血，抗凝血酶水平正常。

Evans 综合征虽有血小板减少与溶血性贫血，但无红细胞碎片及其他脏器受累，抗人球蛋白试验阳性可与TTP相鉴别。

该病多急性发病，如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑该病时即应尽快开始相关治疗。iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素等。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎，血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。

适用于iTTP的治疗和临床中/高度怀疑TTP的初始紧急治疗。血浆置换采用新鲜（冰冻）血浆，血浆置换量推荐为每次2000~3000ml或40~60ml/kg体重，每日1~2次，直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续2d后可逐渐延长血浆置换间隔直至停止。当肾功能衰竭时，可与血液透析联合应用。血浆置换通过清除血液中ADAMTS13抑制物或免疫球蛋白G（IgG）其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用。患者对血浆置换的治疗反应差异较大，对连续血浆置换治疗5次仍未取得临床反应的患者不建议过早停止血浆置换，除继续相关治疗外还应积极寻找诱因（如感染等）并加以祛除。对确无血浆置换条件者，可暂输注新鲜（冰冻）血浆每日20~40 ml/kg。注意液体量平衡。

糖皮质激素可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生，主要适用于iTTP治疗。可选用甲泼尼龙（80~120 mg/d）或地塞米松（15~20 mg/d）静脉输注，病情缓解后可过渡至泼尼松（1~2 mg·kg-1·d-1）并逐渐减量至停用。使用糖皮质激素要考虑到其内分泌、心血管和神经精神系统的不良反应，对伴存高血压、糖尿病、精神疾病及老年患者应特别关注药物的不良反应。

利妥昔单抗通过选择性耗竭B淋巴细胞而降低ADAMTS13抑制物或IgG抗体滴度，有效恢复血浆ADAMTS13活性。临床研究证实，iTTP急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期。利妥昔单抗推荐剂量为375 mg/m2每周1次，连续应用4周。小剂量利妥昔单抗治疗（100 mg每周1次，连用4周）效果在探索中。建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔20~24 h。

卡普赛珠单抗可阻断VWF A1区与血小板糖蛋白GPⅠb结合作用，阻止血小板-VWF相互作用并防止小动脉和毛细血管内微血栓形成、减少终末器官损害。卡普赛珠单抗在TTP发病早期使用可以最大获益。但卡普赛珠单抗并不能纠正ADAMTS13缺乏，也不能清除ADAMTS13自身抗体。卡普赛珠单抗首次10 mg静脉输注，次日起每日10 mg皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用30天。

治疗iTPP的效果不及血浆置换，仅适用于难治性TTP患者或多次复发的病例。

对利妥昔单抗无效或复发的iTTP患者可选用其他免疫抑制剂（硼替佐米、环孢素A等）。硼替佐米通过阻止ADAMTS13自身抗体产生发挥治疗作用，常用剂量为1.3 mg/m2皮下注射，每疗程4次（第1、4、8、11天），1~2个疗程。环孢素A常用剂量为3~5 mg·kg-1·d-1，根据血浆浓度调整剂量。

为还原型谷胱甘肽的前体，可减少多肽链之间的二硫键连接降低VWF多聚化程度，减少组织氧化损伤。在血浆置换后使用有一定的辅助治疗作用。常用剂量8 g/d，缓慢静脉输注。

原则上在高度疑似TTP且尚未进行血浆置换的患者不宜进行血小板输注，因其可能会增加微血栓形成和器官损伤。但在血浆置换后，如出现危及生命的重要器官出血时可考虑进行血小板输注。

适用于cTTP患者的预防性治疗，常用新鲜冰冻血浆每次10~15 ml/kg，输注间隔根据患者血小板数变化情况而定，每1~3周1次。反复输注需注意输血相关疾病传播风险。

iTTP患者病情稳定后可选用潘生丁或阿司匹林，对减少复发有一定作用。

该病累及多个器官，需要及时动态评估各器官功能，给予相应的支持治疗，保护器官功能。

有cTTP家族史或有已确诊cTTP患儿的家庭，建议进行遗传咨询，结合实验室检查、基因检测，为患儿家庭提供对策和建议。

该病多急性发病，如不能及时诊断、及时治疗死亡率高，所以及时的诊断和治疗至关重要。

临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断。对初发患者应全面收集临床资料，对疑似患者需进行TTP发病危险度评估，推荐使用PLASMIC评分系统。临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。

每次急性TTP发作都会使患者面临发病和死亡的风险。因此，预防复发是治疗临床缓解期TTP患者的基本原则。

在cTTP中，首次发作后复发可能会变得频繁，一些患者需要每2-3周定期输注血浆以维持正常的血小板计数并避免临床TTP表现和长期发病率。

相较于成人，儿童期起病的cTTP更易出现脑或肾远期并发症，对预防性替代治疗的需求更迫切。cTTP患儿可能存在症状隐匿、病情波动以及远期并发症风险，定期随访有重要意义，内容包括血常规、尿常规、血生化、体格检查（身高、体重、体质指数等）。随访频率建议急性发病期后的1年内每3个月1次，后续如病情稳定则每6~12个月1次。如随访显示疾病反复发作或并发症新发或加重，应及时治疗，并提高随访频率。

在iTTP中，多达40%的患者在首次疾病发作后随访7-10年内复发。有研究表明，缓解期ADAMTS13活性的降低是随后疾病复发的一个重要风险因素。因此，ADAMTS13活性和自身抗体滴度的常规测量可能有助于长期疾病管理。对于经常和（或）严重发作iTTP的缓解期患者，应考虑预防性利妥昔单抗治疗。

TTP是一种罕见的临床急症，如果不立即开始适当治疗，通常可致命。有研究表明，未经过有效治疗的TTP病死率可高达90%。据报道北京协和医院急诊科TTP的存活率为70%。

iTTP治疗结局的定义：

iTTP患者在初次发作取得临床缓解后存在复发风险，感染、手术、妊娠等均为诱发因素，而血浆ADAMTS13活性\u003c10%、ADAMTS13抑制物或IgG抗体持续阳性是临床复发的高危因素。

由于TTP发病累及多个器官发生缺血缺氧损伤。TTP临床缓解后神经系统常见的后遗症包括认知障碍、乏力、注意力及记忆力异常等，但并不影响正常工作和活动，部分TTP患者恢复后表现易抑郁和沮丧。也可引起肾脏疾病、心肌损害、高血压等，与器官损伤有关。多学科诊疗团队的合作可以更好地开展患者疾病状态评估和实施相应的治疗。

1924年，Eli Moschcowitz在一名16岁女孩身上首次临床描述TTP为致命的TMA，包括虚弱、发热、短暂的局灶性神经症状、严重血小板减少症和微血管病性溶血性贫血，与末梢小动脉和毛细血管的全身性内脏微血栓形成有关。1954年Singer等提出了术语“血栓性血小板减少性紫癜”，该术语强调了主要组织学病变和致病机制：在多个器官的小动脉和毛细血管内形成血小板性血栓。1966年，基于对270例病例的回顾，Amorosi和Ultman提出了以下诊断TTP的“五要素”：发热、溶血性贫血、紫癜或与血小板减少症相关的出血、神经系统体征以及表现为血尿和（或）蛋白尿或血尿素氮升高的肾病。直到20世纪80年代至90年代，TTP的病因仍然未知，约90%的病例是致命的。1982年，首次怀疑冯·维勒布兰德因子(von Willebrand factor ，VWF)的作用，这是一种多聚糖蛋白，在高血流剪力率下对血小板粘附和聚集至关重要，因为TTP患者血浆超大VWF多聚体对血小板高度粘附。1985年，在一名TTP患者的死亡组织病理学中发现内脏血小板微血栓内存在大量VWF(与纤维蛋白原相比)。经验性血浆治疗被证明可以显著改善TTP预后，使存活率达到85%。这表明一种能够调节VWF多聚体大小的血浆蛋白缺乏是该疾病的原因。1996年，一种新型金属蛋白酶(VWF-CP，VWF裂解蛋白酶)从人血浆中纯化出来，能够特异性地裂解VWF。1998年，VWF-CP的严重功能缺陷，无论是先天性的还是通过特异性自身抗体获得的，被证明是TTP的原因。2001年，通过基因克隆方法和蛋白质测序分析，VWF-CP被鉴定为ADAMTS13，ADAMTS蛋白家族的第13个成员。自2001年以来，针对多种TMA患者的后续研究表明，ADAMTS13活性低于10%是TTP的特异性。

以mRNA治疗作为突破口，将编码野生型或突变型的人类ADAMTS13 mRNA包裹于脂质纳米颗粒，利用肝细胞作为mRNA的生物反应器持续生产ADAMTS13，能够延长体内血浆蛋白酶的活性。给予ADAMTS13缺乏的小鼠以1mg/kg体重进行单剂量输注后，小鼠体内ADAMTS13表达量达到或高于治疗相关水平，维持5d，还具有抵抗自身抗体的作用。

睡美人转座子（sleeping beauty, SB）是应用最为广泛的转座子系统之一，它能将治疗性基因整合到宿主细胞，达到长期转基因表达和对单基因疾病（如血友病）进行表型校正的效果。Verhenne等使用SB100X对宿主细胞进行高水平的稳定转导，实现了在ADAMTS13/小鼠体内持续表达ADAMTS13和长期预防TTP。经证明，鼠源性的ADAMTS13能有效去除过量的UL-VWF,即使在重组VWF的刺激下小鼠也不会发展严重的血小板降低或器官损伤，这种保护作用在基因治疗后能维持近20周。该研究证明了进一步开发新型非病毒基因治疗在TTP中的可行性。